儿童新型冠状病毒感染防治挑战
自2019年12月以来，由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染导致的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球肆虐已2年余，严重影响了人民的生命健康和国民经济发展。截至2022年6月3日，全球COVID-19病例已超过5亿人，死亡人数约为629万，每日新增病例约50万。当下Omicron变异株已取代Delta变异株成为全球主要流行毒株，相比于野生株或其他变异株，Omicron变异株具有更强的传染性、免疫逃逸能力及重复感染能力，导致疫情防控工作更加艰巨复杂。自2022年以来的5个多月里，中国大陆地区累计SARS-CoV-2感染者总数超75万例。自2021年6月起，全球各国相继启动并大力推进儿童COVID-19疫苗接种计划。为进一步指导我国儿童COVID-19的有效防治，本刊将同期发表《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识(第四版)》。然而随着变异株的持续传播，当前儿童SARS-CoV-2感染疫情的防控管理仍面临诸多挑战。
1 儿童感染和住院病例大幅度增加
在Omicron变异株流行期间，儿童发病率急剧增高。有研究证实，在5岁以下儿童中，Omicron变异株的感染发生率是Delta变异株的6~8倍。据美国儿科学会和儿童医院协会报道，截至2022年5月26日，美国累计儿童COVID-19病例超1 336万，近550万例发生在2022年，在所有COVID-19病例中的占比从2020年4月23日的2.6%增长至18.9%。据中国上海市卫生健康委员会报道，在2022年3月1日至4月7日期间，上海地区累计报告COVID-19确诊病例4 393例，其中18岁及以下占15%，较前2年明显增加；截至4月27日，上海地区累计报告6岁以下儿童SARS-CoV-2感染者12 707例，约占感染者总数的2.4%。
儿童COVID-19住院病例增加。据美国疾病预防控制中心(CDC)数据显示，在2020年8月1日至2022年6月1日期间，美国有超过127 000名儿童因COVID-19住院，约占所有COVID-19住院病例的2.7%。自2021年12月下旬以来，COVID-19相关的住院率在美国5岁以下儿童中迅速增高，住院率峰值大约为Delta变异株主导期间的5倍，重症监护病房(ICU)住院率峰值约为Delta变异株主导期间的3.5倍，而这一群体在2022年6月之前尚未被批准接种COVID-19疫苗。另外，相比于接种疫苗的5岁以上儿童，未接种疫苗的5岁以上儿童的感染和住院风险更高。在截至2022年5月22日的4个多月里，英国5岁以下儿童的住院率最高达14.30/10万，较2021年8月的峰值高出3倍多。另外，Jacobs等证实，SARS-CoV-2病毒血症是COVID-19住院以及入住ICU的强有力预测因素，并与临床不良预后相关。
2 COVID-19相关死亡和"新冠孤儿"数量激增
据联合国儿童基金会报道，截至2022年6月1日，全球91个国家20岁以下人群COVID-19死亡人数超17 200例，其中47%为0~9岁儿童，53%为10~19岁青少年。据美国儿科学会和儿童医院协会报道，在2020年5月至2021年年底的20个月里，美国有735名儿童因COVID-19死亡，平均每月死亡人数为36~37例，但在2022年的前5个月里就已有310名儿童因COVID-19死亡，平均每月死亡62例。在2021年12月31日至2022年6月3日期间，我国香港地区19岁以下儿童累计呈报COVID-19病例数120 953例，其中11岁以下儿童占60.7%，儿童累计死亡12例，其中75%的儿童死亡病例未接种疫苗。
近2年，全球有大量儿童受COVID-19疫情影响沦为"新冠孤儿"。据统计，截至2021年10月31日，逾500万儿童至少失去双亲之一或主要照顾者，其中0~4岁的婴幼儿49.13万，5~9岁的儿童73.68万，10~17岁的青少年高达210万。另外，在2021年4月30日至10月31日这6个月期间，"新冠孤儿"的数量迅速增加，从约274万增长至520万，较前增长了90%。"新冠孤儿"的增加势必会引发一系列经济、社会、教育和健康问题。父母或照顾者的丧失将导致儿童遭遇心理健康问题、身体健康问题和情感暴力以及经济困难的风险增加，而这些不良经历会增加儿童自杀、青少年怀孕、感染人类免疫缺陷病毒/患获得性免疫缺陷综合征等传染病和患慢性病的风险。然而，上述估计值还没有将变异株流行后的死亡率统计在内，这意味着受疫情影响成为孤儿的数量可能会继续上升。
3 儿童COVID-19临床表现多样化
除常见的发热、咳嗽、消化系统症状外，儿童COVID-19还可能出现多系统炎症综合征(MIS-C)、哮吼(croup)、坏死性脑炎和免疫性脑炎以及社会心理问题，并陆续出现症状长期存在(long COVID-19)的报道。
MIS-C通常发生在SARS-CoV-2感染后2~6周，常表现为发热、高炎症状态、胃肠道症状、心肌功能障碍、休克以及神经系统症状等。截至2022年5月31日，美国报告了8 525例MIS-C病例，死亡69例。MIS-C在黑人儿童和西班牙裔儿童中发生率较高。另外，与轻症患者相比，伴有单基因缺陷病者，如CYBB、SOCS1、XIAP等基因突变，更易发生MIS-C。MIS-C的发生可能与病毒感染后的细胞因子风暴和广泛的血管内皮损伤相关。
哮吼源自于SARS-CoV-2感染导致的喉气管支气管炎，表现为突然发作的"犬吠样咳嗽"、吸气性喘鸣和呼吸困难。体外研究证实，Omicron变异株(B.1.1.529)在上气道中的复制速度较其他毒株更快。Tunç等发现，在Omicron变异株感染病例激增期间出现的哮吼患儿更有可能检出SARS-CoV-2阳性，并且，Omicron变异株流行期间发生哮吼的风险高于其他变异株。在2020年3月1日至2022年1月15日期间，美国波士顿一家儿童医院共有75名儿童被诊断出患有COVID-19相关的哮吼，其中81%出现在Omicron变异株流行期间。然而，COVID-19相关哮吼发生的可能机制、与其他病毒病原的临床特征差异需要进一步研究。
SARS-CoV-2被证实具有神经侵袭性，并在脑脊液和脑组织中可检测到SARS-CoV-2 RNA。与其他病毒性脑病一样，COVID-19相关脑炎主要表现为烦躁不安、意识模糊、谵妄及昏迷，其他还包括头痛或癫痫发作等。有研究指出，COVID-19相关脑炎中最常见的形式是自身免疫性脑炎，也有关于急性出血性坏死性脑炎的报道。2021年5月，Lazarte-Rantes等报道了首例COVID-19相关的婴儿急性坏死性脑炎病例，该患儿表现为发热、烦躁、左侧阵挛性局灶性癫痫发作；脑脊液示白细胞增多、蛋白质和葡萄糖正常、病原学阴性，磁共振成像(MRI)提示急性坏死性脑病；2周后影像学随访显示疾病进展并伴有出血性改变。有关COVID-19相关脑炎的病理生理学机制，目前存在多种观点：(1)病毒通过跨突触传播或血源性传播直接侵入脑实质导致脑炎发展；(2)激活固有免疫系统，释放大量炎症细胞因子，导致全身炎症反应综合征；(3)分子模拟或免疫过度活跃导致的鞘内或全身性自身抗体合成。
越来越多的研究证实，COVID-19大流行可导致儿童和青少年出现广泛的心理健康问题，如焦虑、抑郁、创伤后应激障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、情绪障碍等，甚至会出现自杀思想/意念或自杀行为。与2019年相比，在2020年3月至10月COVID-19疫情期间，美国5~11岁儿童心理健康相关急诊咨询比例增加了24%，12~17岁青少年增加了31%。另外，相比于疫情前，在2020年、2021年以及2022年1月，12~17岁的青春期女童因进食障碍到急诊就医的比例增加1倍，因抽动障碍到急诊就医的比例增加了2倍多。在COVID-19疫情流行期间，青少年抑郁和焦虑情绪增加。Racine等通过Meta分析发现，COVID-19疫情期间全球儿童和青少年抑郁和焦虑的患病率较疫情之前翻了一倍。
SARS-CoV-2感染后持续数周或数月的症状目前已引起广泛关注，被称为long COVID-19或post-acute COVID condition。2021年10月，世界卫生组织(WHO)将long COVID-19定义为通常在感染SARS-CoV-2后3个月内出现、持续至少2个月的症状，并且无法由其他诊断解释 。然而，目前尚无儿童或青少年指定定义。丹麦LongCOVIDKidsDK和英国CLoCk研究发现，60%以上的青少年感染SARS-CoV-2后至少有1种症状持续超过2个月，其中疲劳、头痛、呼吸困难、食欲减退、记忆力和注意力问题、味觉和嗅觉变化最为常见。long COVID-19症状可能会持续长达6个月或更长时间。相比于对照组，病例组具有更多的症状、更长的症状持续时间。女童、大年龄组、身心健康水平较低的儿童出现多种症状的概率更大。SARS-CoV-2持续的慢性损害、免疫失调和自身免疫反应可能是long COVID-19的主要机制。
4 现有疫苗尚未覆盖幼龄儿童，疫苗对变异株感染的保护效力下降
5 12岁以下儿童缺乏明确适用的COVID-19特异性药物
6 儿童实施非药物干预(non-pharmaceutical interventions，NPIs)的挑战
7 寄语
随着SARS-CoV-2变异的不断发生，COVID-19疫情具有反复性和长期性，儿童COVID-19的防治工作也面临诸多挑战，如感染和住院病例大幅增加、临床表现多样化、现有疫苗未能覆盖幼龄儿童、疫苗对变异株保护效力下降、缺乏特异性抗病毒药物以及儿童执行NPIs的年龄相关挑战等。然而，在当下儿童缺乏推荐的特异性抗病毒药物的状况下，疫苗接种与NPIs的联合应用仍是保护易感人群的主要措施。因此，要采取精准化、差异化的NPIs策略；大力促进儿童和青少年的疫苗接种覆盖率，可能需要加强剂量来优化对5岁以上儿童的保护；对于3岁以下未被疫苗覆盖的人群，应做好NPIs和蚕茧式保护的宣传和指导工作，必要时选择预防性的药物干预。另外，应加快特异性抗病毒药物的研发步伐，开展更多覆盖低年龄组的治疗研究工作以及研制具有长期持久性免疫效力的新型高效疫苗。
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