糖皮质激素在新型冠状病毒肺炎中的应用
本文学习两篇文献：
2019年末，一种新型的冠状病毒在世界范围内蔓延，该病毒引起的疾病被称为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。后来，国际病毒分类委员会将该病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。SARS-CoV-2属于β属的新型冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，对紫外线和热敏感。COVID-19主要临床表现为发热、干咳、乏力，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状，也有部分患者无症状。
血管紧张素转换酶2(angiotensin-convertion enzyme-2，ACE2)在肺泡Ⅱ型上皮细胞中高表达，新型冠状病毒通过与ACE2的结合而进入细胞内。早期阶段，病毒复制受到抑制，通常患者并无感染症状，随着病毒的复制和传播，疾病开始进展，出现轻度至中度症状，如发热、咳嗽、低氧血症、影像学渗出病变等，而机体免疫系统的抗病毒反应可使大多数患者的病情得到控制。一些患者的病情可能会持续进展并出现过度炎症反应，细胞因子和趋化因子大量增加，导致"细胞因子风暴"，触发中性粒细胞和单核细胞的募集、血管渗漏和进一步的组织损伤，最终导致患者急性呼吸窘迫综合征、脓毒症，病情迅速恶化，病死率极高。
1 糖皮质激素在COVID-19中发挥作用的机制
在COVID-19的危重阶段，有3个主要问题需要纠正，(1)由于机体不能产生足够量的皮质醇，或组织对其作用的抵抗，或两者兼有所导致的危重病相关皮质类固醇不足(CIRCI)；(2)线粒体的损伤和功能障碍；(3)微量营养素的相对不足，如维生素B1(硫胺素)、维生素C(抗坏血酸)和维生素D。糖皮质激素在机体的稳态机制达到完全、不可逆的衰竭之前尽早使用，并尽可能的饱和糖皮质激素受体，从而有效解决上述问题，获得最佳治疗效果。
地塞米松与天然皮质醇以及其他合成糖皮质激素可与细胞内糖皮质激素受体(glucocorticoid receptors，GRs)结合，影响许多生理途径，包括代谢、细胞生长和凋亡，但糖皮质激素对COVID-19病患者的益处可能来自其免疫抑制特性。糖皮质激素可以调节许多免疫细胞的活性，例如，在B细胞中，糖皮质激素可以下调与B细胞受体和Toll样受体7信号传导相关的基因，同时上调抗炎细胞因子白细胞介素10(interleukin，IL-10)。糖皮质激素也作用于T细胞，调控T细胞受体信号和细胞因子的表达。糖皮质激素还可以调节树突细胞的抗原呈递，抑制共刺激分子的表达以及细胞因子的产生。细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α(TNF -α)等是调控血管舒张和白细胞募集的重要元件，糖皮质激素可以抑制这些细胞因子的产生，从而达到有效的抗炎目的。核转录因子κB(NF-κB)具有调节免疫细胞的功能，并参与炎症因子信号级联通路的调控，其在COVID-19中存在异常激活。糖皮质激素可以通过糖皮质激素受体抑制NF-κB的活化，尽管目前研究有限，但糖皮质激素-糖皮质激素受体-NF-κB通路在COVID-19中的作用已越来越多的被认可。
除细胞因子风暴外，微血栓和弥散性血管内凝血是COVID-19重症患者的另一大特征，表现为D-二聚体和纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物显著升高。据报道，大约20%的严重COVID-19患者中出现肺动脉栓塞。ACE2活性在SARS-CoV2病毒进入时丧失，这可能导致了p38-MAPK途径的激活，从而产生促炎、促血管收缩、促血栓形成等作用。近期发表的一项报道，地塞米松可以通过调控p38-丝裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)信号通路减少凝血功能障碍。随着大量深入研究的开展，将有助于理解糖皮质激素在COVID-19中详尽的调控机制，为临床治疗提供有力的理论依据。
2 对病毒清除时间的影响
糖皮质激素是否可以导致病毒的清除延迟存在争议。一些报道指出，糖皮质激素延缓了病毒的清除，例如：一项研究指出在用皮质类固醇治疗的患者的口咽拭子和粪便中病毒RNA存在时间显著延长。另一些报告指出，短期的糖皮质激素对SARS-CoV-2重症患者是有益和安全的，并不是病毒RNA清除的危险因素。一项研究回顾分析了COVID-19感染者684例，发现糖皮质激素应用并没有延长病毒清除时间，对于重症和危重患者，糖皮质激素组的平均病毒核酸清除时间为26 d，而非糖皮质激素组的病毒核酸清除时间为25.5 d。另一项研究纳入216例接受了小剂量(相当于甲泼尼龙0.75~1.5 mg·kg-1·d-1)糖皮质激素治疗的患者，结果证实糖皮质激素治疗对COVID-19肺炎的临床病程(包括影像学进展和核酸转阴的时间)无明显影响。也有报道指出糖皮质激素治疗可能导致COVID-19核酸的复阳。关于糖皮质激素是否影响病毒清除的问题，需要更多的研究以阐明。
3 在免疫抑制人群中的应用
与普通人群相比，免疫抑制的COVID-19患者似乎具有更温和的疾病表现，这可能是由于较弱的免疫反应并不能引起正常的细胞因子反应所致。不过，目前缺乏大规模的临床研究，与糖皮质激素相关的免疫抑制患者的风险尚不能明确评估。因肾移植长期使用免疫制剂的COVID-19患者1例，通过减少免疫抑制剂用量并在低剂量甲泼尼龙的帮助下得以成功康复。Gianfrancesco等对来自40个国家的风湿病合并COVID-19 600例进行分析，指出服用泼尼松≥10 mg/d与较高的住院率相关。另一项研究表明使用激素治疗的结节病患者可能出现更严重的COVID-19病程。对于住院的库欣综合征COVID-19患者，建议延长抗病毒治疗和使用广谱抗生素的经验性预防感染，并强烈建议采用低分子肝素抗凝治疗。不过，由于激素的过度分泌，库欣综合征的患者可能不太容易出现严重的COVID-19急性呼吸窘迫综合征。免疫抑制人群更加需要受到重视，应该鼓励对这一特殊人群进行监测，并收集更大规模的临床数据，对激素的合理应用提供更好的循证医学依据。
4 临床效果评价
糖皮质激素已被广泛用于病毒性肺炎的治疗，例如严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征，但是，皮质类固醇在治疗严重感染中的作用一直以来都是一个争议问题。重症新型冠状病毒肺炎患者给临床治疗带来的巨大的挑战，糖皮质激素作为治疗细胞因子风暴和ARDS的不二选择，其疗效如何，是否值得全面推广呢？
在关于COVID-19激素治疗较早的一些研究报道中，糖皮质激素的治疗效果似乎并不尽如人意。一项荟萃分析提示，糖皮质激素治疗与较高的病死率(RR＝2.11，95%CI：1.13~3.94，P＝0.019)、较长的住院时间密切相关。另一项荟萃分析也显示了类似的结果。来自武汉两项回顾性分析研究表明，糖皮质激素使用没有改善病死率，而且住院时间明显延长。糖皮质激素治疗COVID-19的临床证据有限，不支持使用糖皮质激素。从上述研究报道来看，糖皮质激素在COVID-19中的应用似乎并不乐观，然而，随着时间的推移，糖皮质激素治疗有效的研究报道越来越多，逐渐改变了大家对糖皮质激素应用的态度。一项荟萃分析收集了2020年2月26日至6月9日在12个国家进行的7项随机临床试验的数据，该研究包含了1 703例患者，678例使用了糖皮质激素(地塞米松、氢化可的松或甲泼尼龙)，分析结果提示全身皮质类固醇治疗降低了28 d全因病死率。另外一项大规模研究囊括了1 447例患者，其中428例接受了糖皮质激素治疗，结果发现，糖皮质激素可以改善危重患者的通气功能。
地塞米松作为最常用的糖皮质激素，其治疗效果受到大家的高度关注。一项来自巴西的多中心随机对照研究共纳入299例患者，151例被随机分配到治疗组，接受地塞米松20 mg/d或10 mg/d治疗5 d，结果表明，地塞米松的使用减少了机械通气的使用天数。2020年7月，新英格兰杂志刊登了地塞米松在COVID-19中治疗效果的重磅研究，即RECOVERY研究。RECOVERY研究协作组总部位于英国，该研究共纳入6 425例患者，共有2 104例被分配接受地塞米松治疗(6 mg/d，连续10 d，每日1次)，4 321例患者接受常规治疗。地塞米松组28 d全因病死率22.9%，对照组为25.7%，下降了2.8%(RR＝0.83；95%CI：0.75~0.93，P<0.001)。地塞米松组与常规治疗组比较，接受有创机械通气的患者病死率(29.3%比41.4%；RR＝0.64；95%CI：0.51~0.81)以及接受氧气而非有创机械通气的患者病死率(23.3%比26.2%，RR＝0.82；95%CI：0.72~0.94)显著下降。然而，在未接受任何呼吸支持的患者中，地塞米松没有明显的效果(17.8%比14.0%，RR＝1.19；95%CI：0.91~1.55)。另外，地塞米松组的患者住院时间比常规治疗组短(中位数，12 d比13 d)，28 d内出院的可能性更大(RR＝1.10；95%CI：1.03~1.17)。不过，康复实验也有一定局限性，例如，缺乏部分未接受地塞米松患者被排除的原因记录，缺乏病毒清除时间的数据，缺乏氧疗水平的具体数据等。即便如此，地塞米松的疗效仍得到了广泛的认同，极大地推动了指南的修订和治疗的发展。
甲泼尼龙因其作用迅速、生物半衰期短、安全性好而被普遍用于病毒性肺炎的治疗，其也是唯一可用于冲击治疗的激素类药物。一项来自密歇根洲的研究报道，早期短程甲泼尼龙治疗取得了良好的临床治疗效果并缩短了住院时间。GLUCOCOVID研究筛选了使用氧疗但没有进行机械通气的患者进行研究，通过静脉使用甲泼尼龙(40 mg/d，3 d，随后20 mg/d，3 d)，在符合研究方案(per-protocol，PP)分析分析中显示甲泼尼龙改善了病死率和监护室入住时间。在METCOVID研究中，也观察到60岁以上的患者使用甲泼尼龙可以降低病死率。来自纽约的一项回顾性分析报道，甲强龙治疗虽然没有降低患者28 d病死率，但是降低了患者的呼吸机使用的概率，而且增加了气管插管拔除的概率(45%比21%，P＝0.021)。另有多项小样本的临床研究同样证实了甲泼尼龙在COVID-19治疗中的有效性。一项随机病例对照研究包含了262例严重COVID-19患者，研究发现，常规治疗组，甲泼尼龙组，地塞米松组，在50天时的全因病死率分别为41.3%、16.4%和26.5%(P<0.01)。而且，在机械通气的患者中，甲泼尼龙组的病死率比地塞米松组更低(RR＝0.48，95%CI：0.235~0.956，P＝0.038 5)。虽然没有像地塞米松的RECOVERY研究那样大规模高质量的研究证据，不过，从目前报道来看，甲泼尼龙在COVID-19中治疗价值同样值得肯定。
目前研究报道应用糖皮质激素使用方案略有差异，但多遵循早期、短程、小剂量原则。之前有报道，当甲泼尼龙在急性呼吸窘迫综合征发作后2周以上开始使用时，病死率会增加。另一项研究报道了类似的结果，在病程后期给予3 d的皮质类固醇，并没有收到如同早期应用一样的益处。中国的重症COVID-19治疗指南中同样推荐使用短程、小剂量应用方案。随着大量积极正面的报道，糖皮质激素在COVID-19中的应用价值得到了广泛认可。2020年9月，世界卫生组织(WHO)发布了使用地塞米松和其他糖皮质激素治疗COVID-19的指南。在该指南中，糖皮质激素被建议用于危重症患者。
5 糖皮质激素使用的不良反应
糖皮质激素使用可能会产生免疫抑制、淋巴细胞计数减低，最常见的并发症是继发感染。一项荟萃分析共纳入了冠状病毒感染患者5 270例，分析显示，糖皮质激素可能增加细菌感染率(RR＝2.08，95%CI：1.54~2.81，P<0.001)。不过，近来多项研究报道，糖皮质激素的应用并没有增加COVID-19患者继发感染的发生率。虽然有报道糖皮质激素对COVID-19患者外周淋巴细胞计数没有影响，但是对于肿瘤患者，抗癌药物和疾病本身可能导致淋巴细胞减少，如果治疗期间有安全有效的替代止吐药物，则应避免使用糖皮质激素，以防淋巴细胞进一步减少。有研究建议，一旦COVID-19重症患者出现继发感染，应立即添加敏感的足量抗菌药物，对于危重患者，可以使用免疫球蛋白冲击以及胸腺肽治疗。
糖皮质激素另一个常见的不良反应是高血糖，有一项报道称，几乎一半的住院患者在使用高剂量皮质类固醇时出现高血糖。糖皮质激素会引起糖代谢异常，另外COVID-19可以诱导的胰岛素抵抗和胰岛素产生受损，致使患者受到"三重损伤"。一项研究报道，在地塞米松和甲泼尼龙治疗组中，几乎所有糖尿病患者都出现了血糖升高，不过胰岛素可以有效控制血糖水平，并没有出现高渗性昏迷、酮症酸中毒等严重并发症。医源性高血糖可能抵消糖皮质激素治疗的益处，当出现血糖>12.0 mmol/L时，应积极的给予速效胰岛素降糖治疗，由于胰岛素抵抗，建议提高胰岛素的使用剂量。
研究指出，糖皮质激素并没有增加低钾血症和消化道出血的发生率。糖皮质激素应用还可能出现皮肤变薄、高血压、体重增加、骨质疏松症等风险，而短期小剂量应用，可以最大限度地减少不良反应。从目前研究报道看来，并没有足够的证据表明糖皮质激素的使用会造成明确的不良反应增加，似乎可以使我们减少使用糖皮质激素的顾虑。然而，对于一些特殊患者，如肿瘤，糖尿病，高血压，肥胖患者的使用，仍需谨慎对待。
文献2：糖皮质激素在新型冠状病毒肺炎治疗中的应用
2019年12月起，由新型冠状病毒(2019-nCoV)感染所致的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全国和全球范围内迅速传播。COVID-19已成为全球公共卫生的一大威胁，其临床表现可从无症状的轻度肺炎到严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染性休克和多器官功能障碍综合征。研究表明，COVID-19重症患者的病情严重程度与机体过度炎症反应密切相关，炎症细胞因子的过量产生导致ARDS和广泛的组织损伤，引起多器官衰竭和死亡。因此，除了积极抗病毒治疗外，抗炎治疗备受重视。糖皮质激素作为免疫抑制剂，曾广泛用于治疗流感、严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)，但考虑到糖皮质激素治疗的不良反应，是否使用糖皮质激素治疗COVID-19一直备受争议。本文结合相关文献，对糖皮质激素在COVID-19患者中的应用进行探讨，以便今后在COVID-19患者的管理中更合理地使用糖皮质激素。
1 糖皮质激素治疗COVID-19的理论依据
ARDS是COVID-19患者死亡的主要原因，其主要特征之一是出现细胞因子风暴。T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞快速增殖、过度活化，免疫细胞释放大量炎性细胞因子，导致肺上皮和内皮细胞凋亡，肺微血管和肺泡上皮细胞屏障破坏，导致血管渗漏、肺泡水肿和缺氧，最终出现ARDS、多器官功能衰竭甚至死亡。糖皮质激素是一种抗炎及免疫抑制药物，可以抑制T细胞和巨噬细胞的增殖、活化、分化和存活，抑制各种细胞因子的转录和分泌，减少全身炎症和肺组织中的渗出液，防止进一步弥漫性肺泡损伤，从而改善缺氧并将呼吸衰竭的风险降至最低。
2 糖皮质激素治疗COVID-19的临床证据
随着COVID-19大流行，目前已有越来越多证据表明糖皮质激素有利于降低COVID-19患者病死率。英国的一项大型开放随机试验纳入了6 425例患者，2 104例接受地塞米松治疗，4 321例接受常规治疗，结果表明6 mg/d地塞米松治疗10 d可降低有创机械通气或吸氧患者的28 d病死率，而未接受呼吸支持的患者则没有获益且不能排除有损害的可能性。另外一项多中心、随机对照研究表明早期应用地塞米松可减少中度至重度ARDS患者的机械通气时间和总病死率。一项荟萃分析纳入了7项随机临床试验的数据，评估了糖皮质激素在1 703例COVID-19重症患者中的疗效，结果表明与常规护理或安慰剂相比，全身性使用皮质类固醇与28 d全因死亡率较低具有相关性。基于这些数据，美国传染病学会(IDSA)在最新的指南中建议住院的COVID-19重症患者使用糖皮质激素(最好使用地塞米松，或者甲泼尼松或泼尼松)，而对于无低氧血症的患者，仍然不鼓励使用。
3 糖皮质激素治疗COVID-19患者的争议
基于SARS和MERS的经验，有多项研究显示糖皮质激素不仅可能增加患者病死率、不良事件发生率，还会导致SARS-CoV和MERS-CoV等病毒的清除机制受损。因此，是否将糖皮质激素应用于COVID-19患者的治疗以及激素使用的剂量和疗程仍有争议。糖皮质激素干预COVID-19的研究大多都是在重症或危重症患者中进行的，特别是那些需要高流量吸氧的患者，对轻度COVID-19患者的研究没有明显的获益。浙大一院的一项回顾性研究纳入了72例COVID-19患者，其中51例使用甲泼尼龙抗炎治疗，21例未使用糖皮质激素，结果表明在不同临床类型的COVID-19患者中，中低剂量糖皮质激素使用对病毒清除时间未见明显影响。糖皮质激素治疗的一个显著不良反应是高血糖，糖皮质激素会增加脂肪分解，增加肝脏葡萄糖输出，增加胰岛素抵抗，导致血糖升高。此外，接受糖皮质激素治疗的患者还可能出现体液潴留、神经系统症状、肾上腺抑制、骨质疏松以及继发细菌和真菌的感染等。由于COVID-19患者的随访时间较短，糖皮质激素治疗的一些不良反应，如股骨头缺血性坏死和下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制等尚未得到广泛评估。
4 糖皮质激素治疗COVID-19患者的具体措施
对于COVID-19患者，糖皮质激素治疗的类型、起始时间、剂量、给药时机和持续时间都至关重要，我们还需要更多的数据来确定最佳使用方案。目前已报道的研究中使用的糖皮质激素主要是甲泼尼龙和地塞米松，因为它们在肺中的生物利用度很高。与地塞米松相比，甲泼尼龙具有肠外给药的优势，活性更高，起效更快，持续时间更短。《2019冠状病毒病(COVID-19)诊疗浙江经验》中提出对重型、危重型的COVID-19患者可早期、适量和短程应用糖皮质激素治疗，既有利于阻止疾病进展，也可减少长期大量使用糖皮质激素所导致的不良反应。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》中指出对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内使用糖皮质激素，一般应用3～5 d，不超过10 d，建议剂量相当于甲泼尼龙0.5～1.0 mg·kg-1·d-1。应当注意较大剂量的糖皮质激素由于免疫抑制作用，可能会延缓机体对病毒的清除。
为防止不良反应的发生，COVID-19患者在使用糖皮质激素治疗时应采取一些措施。如密切监测患者的血压血糖情况，选择合适的降压降糖方案，及时调整糖皮质激素用量。同时要预防感染，注意患者口腔及肛周卫生，监测体温，完善血常规、超敏C-反应蛋白、1，3-β-D葡聚糖检测和半乳糖甘露醇聚糖抗原检测等检查。针对出现焦虑失眠等精神问题的患者，要联合精神卫生科协同治疗。此外，临床医师应关注药物-药物相互作用，有研究报道糖皮质激素治疗会影响干扰素对COVID-19的治疗效果。
5 小结
病例分享：肺CT呈典型磨玻璃，此时此刻，不得不考虑新冠肺炎？
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。