缺铁性贫血规范化诊治的若干问题
缺铁性贫血规范化诊治的若干问题
缺铁性贫血（iron-deficiency anemia，IDA）在我国发病率为10%~30%，但医患双方均重视不够，80%以上的轻度贫血患者得不到及时医治，极重度贫血患者得到治疗者不超过一半。严重危害人民群众健康水平及伴发疾病的康复，亟需广大医务工作者尤其是血液病医生重视和加强贫血管理的多学科联合诊疗（multi-disciplinary treatment，MDT）工作，推进科普宣传并发展更高效的规范化治疗模式。补充铁剂是IDA的主要治疗手段之一，不同铁剂对IDA的疗效和安全性存在差异，临床医师需要综合考量患者的病情与依从性，合理选择治疗方案。随着静脉铁剂的发展与安全性变革，新型静脉铁剂为IDA治疗提供了新选择。
铁缺乏症和缺铁性贫血诊治和预防的多学科专家共识（2022年版）
看图识病：发热、贫血4个月,全身丘疹、斑块1个月（胆小慎入）
一、IDA概况
二、IDA的危害
除常见的症状和体征如乏力、头晕、气短、心功能受影响外，近来越来越多的研究显示，ID及IDA可对多系统器官功能造成损害，部分损害为不可逆，且严重影响生活质量。
1. 免疫系统损害：ID/IDA可直接影响免疫系统功能，Aly等研究发现，ID/IDA患者的CD3+、CD4+细胞计数及CD4+/CD8+比值等低于健康对照组，表明IDA与细胞（尤其是T细胞）介导的免疫功能受损相关。另外一项在儿童中的研究显示，在IDA患儿中免疫球蛋白（Ig）G、白细胞介素（IL）-6、吞噬细胞活性及中性粒细胞的氧化爆发均显著低于健康对照组，而其中血清铁与IL-6的水平呈正相关。国内一项在老年人中的研究显示，中、重度IDA患者的自然杀伤（NK）细胞显著低于轻度IDA和健康对照组，CD8+显著高于轻度IDA和健康对照组，提示IDA可能引起T淋巴细胞亚群紊乱，导致细胞免疫功能降低。ID/IDA也可降低疫苗的免疫原性。动物研究中，ID小鼠表现出抗原与抗体的特异性免疫反应减弱，对麻疹疫苗的抗体反应低于铁正常对照组。研究表明，IDA婴儿在接种疫苗时会削弱对白喉、百日咳和肺炎球菌疫苗的应答。与未补充铁剂的婴儿相比，接种麻疹疫苗时补充铁剂的婴儿抗麻疹IgG、血清转换率和IgG亲和力较高，疫苗有效性较高。
2. 神经系统的损害：在中枢神经系统中，铁是许多代谢过程和神经递质合成的辅助因子。铁缺乏会引起神经递质稳态的改变，减少髓磷脂的产生，影响髓鞘和突触的形成，损害神经元发育，对认知功能和精神运动均有不利影响。研究表明，铁缺乏是注意力缺陷/多动症和自闭症等认知功能和神经行为障碍疾病的常见合并症，且铁缺乏发生的越早，其造成的后果就越严重。
3. 对妊娠期女性及儿童的损害：对于妊娠期女性，分娩时伴有IDA不仅增加剖宫产、输血的风险，且易致胎儿生长受限、胎儿窘迫、早产等。近年越来越多的研究发现，妊娠期ID/IDA除了可能导致不良妊娠结局，还可对胎儿的大脑/智力发育及认知功能等造成长期影响。人类海马体在妊娠28周时开始迅速分化，直到婴儿两岁。孕晚期铁摄入量较低可导致新生儿大脑结构发生变化。研究显示，胎儿铁缺乏会损害海马体突触的可塑性和结构基因表达、代谢、电生理结构，严重影响其大脑功能及智力发育，即使婴儿时期纠正缺铁，其识记能力在儿童、成年甚至终身都会受到影响。母体铁状态还与后代多种神经和心理健康疾病有关。一项瑞典的大型队列研究显示，孕中期被诊断为贫血的母亲所生的孩子中，孤独症谱系障碍、注意力缺乏/多动障碍和智力障碍的发生率更高。在孕中期铁摄入较低会使后代精神分裂症的风险增加30%，同时可能带来严重的长期精神疾病的风险，包括成年后的抑郁和焦虑，国内研究显示，产前缺铁儿童的运动发育也会落后于正常儿童。
对于出生后发生IDA的婴幼儿及成长期儿童，IDA会直接影响患儿的体格发育、免疫功能，对其神经发育与认知功能发育也会造成不可逆损害，影响其语言发育及后期学习表现。
三、IDA临床管理面临的主要挑战
IDA临床管理需要综合考量患者病理、生理、营养状况等多个因素进行综合诊疗。而IDA的筛查及诊治涉及多个临床学科，包括血液科、肾内科、肿瘤科、妇产科、骨科、普外科、心外科、消化科、心内科、呼吸科、风湿科等。需要以血液科牵头的MDT团队，发挥人员协同作用，加强患者贫血管理。血液科可以制订规范的患者贫血管理路径，就临床常见的贫血及贫血管理相关问题拟定规范化的指导意见，其他临床学科在多个关键环节参与合作，共同预防贫血，做到尽早筛查、诊断、治疗IDA，治疗中灵活调整治疗方案，治疗后重视随访等，才能达到贫血管理MDT的最佳效果。
IDA一旦发生，一般较难通过单纯食物补充得到完全纠正，需采取铁剂治疗尽快纠正铁缺乏。《铁缺乏症和缺铁性贫血诊治和预防多学科专家共识》指出，IDA患者应及时筛查，尽早治疗，无输血指征的IDA患者常规进行补铁治疗。
我国轻度贫血得到治疗者不到20%，而极重度贫血者也仅有50%得到治疗。轻度贫血常选择口服铁剂进行治疗。口服铁剂服用方便、价格低廉，但易受胃酸、食物、消化道功能、感染状态等的影响，吸收不稳定，通常需较长时间治疗才能纠正贫血。一部分患者和口服铁剂出现严重胃肠道不良反应，导致依从性差。系统综述显示，口服铁剂治疗患者胃肠道不良反应发生率为75%，中止治疗率高达21%。
随着静脉铁剂的不断改良和更新换代，现今的铁剂输注后铁几乎全部被巨噬细胞吞噬转化，随后缓慢释放成为循环铁，其生物利用度显著高于口服铁剂，且无肝脏首过效应和胃肠道不良反应。因此，很多情况下静脉铁剂的疗效优于口服铁剂：包括口服铁剂无效或不耐受、临床上需快速补铁（如围手术期、围产期）、中重度贫血、持续性失血超过口服铁剂满足补铁需求的能力（如重度子宫出血）或患者更愿意快速改善铁缺乏的情况等。然而，传统静脉铁剂的疗效达标率也不尽如人意，笔者根据临床经验考虑，其原因主要有以下3点：
1. 需多次输注影响患者依从性：目前临床常用的静脉铁剂（如蔗糖铁）由于制剂特点，其单次给药剂量及给药间隔受限，需多次输注（常规单次剂量为100~200 mg，且每周不超过3次给药）。对铁需求量较高的患者需要在数天甚至数周内重复用药，这使得患者较难在规定治疗期内坚持用药，从而导致无法足剂量补充铁。
2. 未按患者真实的铁需求为患者合理补铁：美国一项对静脉铁剂使用剂量的分析研究显示，在临床操作中，患者实际接受的治疗剂量显著低于经Ganzoni公式计算所得的平均铁需求量。而由于对贫血重视不足，我国平均治疗剂量更低，无法满足患者对铁的实际需求。
3. 对静脉铁剂安全性的顾虑导致使用较为保守：很多临床医生因为担心发生危及生命的全身性过敏反应而尽量避免使用静脉铁剂，然而，致命性严重过敏反应极其罕见，与很多常用药的严重过敏反应发生率相当。2015年一篇系统综述及Meta分析纳入了103项比较静脉铁剂与另一对照物（如口服铁剂、安慰剂）的随机对照试验，结果显示静脉铁剂未导致严重不良事件风险的增加，在超过10 000例接受静脉铁剂治疗的患者中，既无死亡也无全身性过敏反应发生。笔者认为，导致严重过敏反应被大大高估的主要原因有两方面：一是来自于一些存在安全性问题的既往制剂的历史经验，例如高分子量右旋糖酐铁，该药在2009年由于安全性顾虑已经撤市，不再使用；二是使用苯海拉明和其他疗法过度积极地处理非过敏性输注反应，导致输注反应演变成更加严重的事件。
四、静脉铁剂在IDA管理中的地位
1. 静脉铁剂的发展与安全性变革：目前的静脉铁剂均为碳水化合物替代蛋白质外壳合成铁蛋白的类似物，不同的静脉铁剂相对分子质量、稳定性、生物化学性质各不相同。静脉铁剂入血后，会被脾脏、肝脏和骨髓的网状内皮系统中的巨噬细胞摄取，其酸性内体性溶酶体促使铁从碳水化合物中释放到细胞质中，与转铁蛋白结合铁供给机体所需，或以铁蛋白的形式贮存于肝脏中。正常情况下，几乎所有血浆铁都与转铁蛋白结合，但是静脉输入铁剂后，血浆中可能会出现未结合的游离铁。游离铁是非转铁蛋白结合铁（non-transferrin-bound-iron，NTBI）的一种，它会通过芬顿反应生成氧自由基，引起氧化应激反应，增加心血管事件等严重不良反应的发生风险。此外，已有研究证实嗜铁细菌可与NTBI结合，可能增加感染风险。NTBI主要经由肝脏、胰腺、心脏等器官清除，因此在肝脏及其他器官中，NTBI也是导致铁过载相关病理机制发生的主要原因。如何避免NTBI/游离铁的形成是一个重要的治疗目标，也是静脉铁剂安全性的重要评估指标。此外，静脉铁剂碳水化合物外壳的分子与结构特性会影响其免疫原性的高低，决定其发生过敏反应的风险。综上所述，静脉铁剂的安全性的主要评判标准包括：（1）碳水化合物及其复合物的稳定性；（2）游离铁/NTBI释放量；（3）免疫原性高低。
20世纪初期，静脉铁剂已应用于临床，但早期静脉铁制剂游离铁释放较高，会导致严重不良反应，已不再应用于临床。目前临床应用的静脉铁剂主要为第二代静脉铁剂，包括低分子量右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁、蔗糖铁等。降低分子量的第二代静脉铁剂所含的多糖单位较少，分子更小，因此免疫原性较低，发生不良事件风险明显低于第一代静脉铁剂。然而，相对于与铁紧密结合，分子稳定的低分子量右旋糖酐铁，分子尺寸更小的葡萄糖酸铁和蔗糖铁的糖铁结合相对不稳定，容易释放游离铁，产生氧化应激，因此不能单次大剂量给药。为进一步提高安全性，同时减少给药次数，快速提高患者血红蛋白水平，新型静脉铁剂的研发与临床应用受到越来越多的重视。
2. 新型静脉铁剂为IDA的治疗提供了新的选择：第三代静脉铁剂包括异麦芽糖酐铁和羧基麦芽糖铁等，其分子稳定性更高，能最大限度减少NTBI/游离铁的释放，确保在巨噬细胞摄取后铁再从络合物中控制释放，即使在高剂量给药的情况下，游离铁引起的输注反应风险也明显降低，在临床上耐受性良好。
异麦芽糖酐铁是由线性异麦芽糖酐与铁络合而成的新型矩阵式结构，分子稳定，游离铁释放极低；且不含还原糖单元，免疫原性低，与支链多糖相比不易产生过敏反应，可以实现单次高剂量安全输注（单次最大剂量20 mg/kg），且无需进行皮肤敏感试验。与多次注射的蔗糖铁相比，单剂异麦芽糖酐铁在治疗2周内可使血红蛋白相对基线升高更快、更显著，并能更好、更快地纠正多病因IDA、肾性贫血、慢性心力衰竭合并贫血、肿瘤相关性贫血、妇科/妊娠期贫血等；在快速升高血红蛋白的同时大大提高患者依从性，减少医疗操作，并降低因多次输注造成的额外成本。对于手术患者，异麦芽糖酐铁可减少围手术期输血需求，降低术后贫血发生率，缩短住院时间，降低术后感染风险。在安全性方面，蔗糖铁的NTBI血药浓度-时间曲线下面积比异麦芽糖酐铁高9倍，这意味着使用蔗糖铁的患者暴露在较高浓度的NTBI下，更容易产生氧化应激损伤。与蔗糖铁相比，异麦芽糖酐铁复合心血管不良事件发生率更低，经历药物不良反应的时间也更短，其安全性在多项临床研究中得到验证。羧基麦芽糖铁尚未在中国大陆地区上市，在此不再赘述。
综上所述，IDA对人体危害巨大，尤其是妊娠期女性、婴幼儿/儿童、老人等。我国IDA诊治形势严峻，广大医务工作者尤其是血液病医生必需重视和加强贫血管理的MDT工作并推进科普宣传，加强IDA的合理诊疗。在IDA治疗方面，临床医师需要从患者个体情况、依从性、疗效及安全性等多方面进行综合考量。
引用: 李莉娟, 张连生. 缺铁性贫血规范化诊治的若干问题 [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(40) : 3266-3270.
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