延长抗生素输注时间在临床应用的合理性探讨
延长抗生素输注时间在临床应用的合理性探讨
重症感染是临床上导致儿童死亡的重要因素，及时控制重症感染是PICU临床诊疗的首要任务之一。以多学科合作为主导，针对重症感染的抗菌药物应用策略要求应对临床患儿发生的严重感染进行多方位、多纬度的考量与决策。如何应用药代动力学(PK)/药效动力学(PD)指导临床抗感染治疗是抗生素管理的重要组成部分，基于PK/PD原则而衍生出的延长抗生素输注时间是近年来临床应用日益增多的一项诊治措施。本文将与临床药学紧密联系，对该项措施在重症感染患儿中应用的合理性进行阐述。
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1 延长抗生素输注时间的必要性
早期恰当的抗生素治疗对改善重症感染患儿的预后至关重要，对发生脓毒性休克的患儿更是如此[1]。但重症患儿的病理生理多发生改变：如当患儿存在系统性炎症反应综合征、毛细血管渗漏或低蛋白血症时，可导致药物的分布容积增加；此外，有研究发现近2/3的重症患儿都存在肾脏清除率增加的问题；上述情况均可引起药物的PK/PD发生变化，难以达到目标血药浓度[2,3,4]。众多体内及体外的研究均表明，延长β-内酰胺类抗生素的输注时间有利于患者实现有效的抗生素暴露，最大化杀菌效果[5]。2021年Richter等[6]发表的一项回顾性前后对照研究表明：延长β-内酰胺类抗生素的输注时间与降低脓毒性休克患者的病死率显著相关，且对缩短有创机械通气的时间、促进脓毒症相关的器官功能衰竭的恢复可能存在益处。此外，Ma等[7]进行的一项多中心研究也评估了持续输注万古霉素的安全性和有效性：与标准输注时间相比，接受持续输注万古霉素产生肾毒性的风险更低，是常规剂量下难以达到目标血药浓度时的一种可选择的给药策略。因此，当重症患儿发生严重的耐药菌感染，或存在免疫抑制状态，或常规给药方式难以达到目标血药浓度时，延长抗生素输注时间理应成为改善血药浓度达标情况的抗生素管理策略之一。
重症患儿常发生的耐药菌感染主要包括产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌、耐碳青霉烯的假单胞菌和克雷伯菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)[8]。Moehring等[9]在2021年发表的一项回顾性研究中将抗生素分为四类：窄谱抗生素、广谱抗生素、超广谱抗生素及保护性抗生素。故根据重症患儿的感染特点，本文主要围绕具有抗多重耐药菌和假单胞菌活性的超广谱抗生素和保护性抗生素进行探讨，分别包括万古霉素、派拉西林-他唑巴坦(TZP)、头孢吡肟和美罗培南。
2 β-内酰胺类
β-内酰胺类抗生素为时间依赖性抗生素，其杀菌活性与给药间歇游离药物浓度高于病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间(fT>MIC)百分比有关，当fT>MIC至少维持在40%~70%时，其杀菌活性可处于最大化状态。法国药理和治疗学会及法国重症麻醉医疗会建议：在重症患者中使用β-内酰胺类抗生素进行治疗时，应将100%fT≥4~8 MIC作为治疗目标，以确保达到最佳的抗菌效果和临床结局[10]。但重症患者的病理生理变化引起的药物分布容积及肾脏清除率增加，可导致抗生素血药浓度不足[2,3]。此外，β-内酰胺类抗生素使用传统间断给药的方式可能会形成不必要的峰浓度和谷浓度，导致血药浓度低于病原菌的MIC[11]。
已有的体内及体外药物代谢动力学数据均显示：相比标准间断输注的给药方式，延长β-内酰胺类抗生素的输注时间更容易达到恰当的抗生素暴露，使其杀菌活性最大化，在发生耐药革兰阴性菌感染的重症患者中实现更为良好的PK/PD达标情况；同时，在成人中进行的研究显示，延长β-内酰胺类抗生素的输注时间可改善部分患者的临床结局，包括免疫抑制患者、未接受肾脏替代治疗的重症患者、发生非发酵性革兰阴性菌感染或呼吸道感染的患者[12,13,14,15,16]。
2.1 TZP
TZP是广谱β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶的联合制剂，对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有良好的抗菌效应。根据患者特点和感染类型的不同，可将血药浓度目标设定在100%fT>MIC，以达到最佳的抗生素暴露[10,17]。
延长TZP输注时间与提高PK/PD达标率存在相关性[18,19,20,21]。2016年De Cock等[22]进行的一项药物代谢动力学研究分析显示，在重症患儿中每6~8小时予75~100 mg/kg派拉西林做短时间输注(0.25~2.00 h)，尽管随着药物输注时间的延长，血药浓度达标可能性(possibility of target attainment，PTA)有所增加，但PTA仍波动在5.9%~34.0%的较低水平；而在1 h内予患儿75 mg/kg的负荷剂量，随后以300 mg/(kg·24 h)、350 mg/(kg·24 h)、400 mg/(kg·24 h)的剂量持续输注，PTA则可维持在90%以上(MIC＝16 mg/L)。在感染敏感病原菌的重症患儿中，每8小时予TZP≥80/10 mg/kg，持续输注大于4 h可达到恰当的抗生素暴露；当MIC＝32 mg/dL时，每6小时予患儿80~100 mg/kg派拉西林，持续输注3 h，PTA也可达到90%以上[23]。
目前，通过延长TZP输注时间来改善患儿临床结局的证据仍有限。2019年Solrzano-Santos等[24]发表的一项非盲性随机对照试验评估了通过持续输注TZP治疗发热伴中性粒细胞减少患儿的临床结局：接受TZP持续输注和间断输注的两组患儿在体温下降、临床治愈率及病死率等方面均无统计学差异。
2.2 头孢吡肟
头孢吡肟是一种半合成的第四代头孢菌素，对包括铜绿假单胞菌在内的革兰阳性菌和革兰阴性菌有良好的抗菌效应。通常，儿童和青少年患者可每8小时予50 mg/kg的头孢吡肟静脉输注(每天不超过6 g)，维持时间常超过30 min；新生儿则每12小时予30 mg/kg，当发生由铜绿假单胞菌引起的脑膜炎或重症感染时，单次给药的剂量可增加至50 mg/kg[25]。头孢吡肟同为时间依赖性抗生素，其杀菌效应与fT>MIC相关。与成人相比，头孢吡肟在儿童中的半衰期更短、药物分布容积更大[26]，因此在治疗重症患儿常见病原菌感染时，常规推荐剂量下的头孢吡肟往往不能达到恰当的PK/PD目标[27]。通过延长头孢吡肟的输注时间或许可以改善PK/PD目标达标情况[27]。Shoji等[28]的研究表明，在年龄大于30 d的患儿中治疗MIC为8 μg/mL的病原菌时，每8小时或每12小时予患儿50 mg/kg的头孢吡肟，其PTA分别为68.6%和32.0%；当每8小时予患儿同样的药物剂量并将滴注时间延长至3 h时，其PTA可达90%以上。Nichols等[29]证明了在儿童患者中延长头孢吡肟输注时间的可行性，在153例接受延长头孢吡肟输注时间的患儿中，有93%的患儿在治疗过程中没有改变给药方式，但该研究并未对临床结局进行评估。临床应完善相关研究，进一步评估延长头孢吡肟输注时间对患儿临床结局带来的影响。
2.3 美罗培南
美罗培南属于碳青霉烯类抗生素，因其广泛的抗菌谱和良好的安全性在PICU中得到广泛应用[25]。在临床状况稳定的患儿中，美罗培南推荐的标准剂量为每8小时予20~40 mg/kg，因其可在数小时内发生重构、降解，故美罗培南多在30 min内输注完毕[27,30]。在重症患儿中，半小时内予以输注标准剂量的美罗培南往往难以达到恰当的抗生素暴露[31]。美罗培南的不恰当使用会导致产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌感染率增加[25]。根据中国细菌耐药监测网(CHINET)报告，截至2018年，我国肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升至2018年的25.0%和26.3%；不动杆菌属(其中92.5%为鲍曼不动杆菌)对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为73.2%和73.9%；铜绿假单胞菌对上述两药的耐药率为30.7%和25.8%；耐药率呈现逐年上升趋势[32]。因此，为了减少耐药菌的出现，优化其给药方式，提高血药浓度达标可能性就显得更为重要。
2017年Cies等[31]发表的一项研究表明：美罗培南在半小时内输注完成的前提下，即便使用美国食品和药品监督管理局推荐的最大剂量(40 mg/kg，每8小时1次)也无法达到任何敏感致病菌恰当的抗生素暴露(40%fT>MIC)；而通过延长给药时间至3~4 h或24 h，针对MIC最大为4 mg/L革兰阴性菌感染，则可以达到40%fT>MIC的血药浓度目标；此外，每天予重症患儿120~160 mg/kg美罗培南持续输注，针对所有敏感的革兰阴性菌感染，均可达到80%fT>MIC。在肾功能不全的重症患儿中(重度肾功能衰竭患儿除外)，予患儿每天60 mg/kg和120 mg/kg的美罗培南持续24 h输注，是达到50%fT>MIC和100%fT>MIC(假定MIC>4 mg/L)的最佳给药方式[33]。延长美罗培南输注时间可以改善患者的临床结局[12,16,34]。Shabaan等[35]在由革兰阴性菌感染引起的迟发性脓毒症新生儿中进行的一项随机对照研究发现，相比标准输注时间，延长美罗培南输注时间(4 h)可以显著提高患儿临床好转率、微生物清除率，降低患儿病死率、急性肾损伤发生率及缩短患儿接受呼吸支持的时间；两组患儿在不良反应发生时间上并无明显差异。
在延长美罗培南输注时间的同时，也应关注其药物稳定性。美罗培南在溶液中的稳定性与输注时间、浓度及温度有关[36]。已有研究显示，在22 ℃的条件下，浓度为2%(20 mg/dL)的美罗培南在治疗开始后的17.5 h和24.0 h后，其浓度分别为初始浓度的90.0%以上和86.6%[36,37]。根据欧洲及美国药学会建议，当药物浓度在整个给药期间均维持在初始浓度的90%以上时，可认为该药物具有稳定性[37]。因此，Liebchen等[37]推荐，美罗培南在实际临床应用中可以选择每天2次给药，每次持续输注12 h的给药方式。
β-内酰胺类抗生素为时间依赖性抗生素，延长输注时间可以优化抗生素的暴露情况[38]。尽管延长TZP和头孢吡肟的输注时间对改善儿科患者临床结局的证据有限，但仍有着良好的安全性及耐受性。2021年Zembles等[15]的研究显示，延长β-内酰胺类抗生素的输注时间与降低重症患儿病死率、降低骨髓移植患儿再入院率等存在显著相关性。临床需进一步根据患儿的年龄、感染部位及类型、肾脏功能及免疫状况完善相关研究。
3 糖肽类
万古霉素是糖肽类抗生素的一种，在成人和儿童中都可用于治疗包括MRSA和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌在内的革兰阳性菌感染[39]。在成人患者中，我们通常将万古霉素的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)与MIC的比值，即AUC/MIC>400作为预测严重感染患者临床和细菌学疗效的最佳预测指标[40]。因AUC指标在临床中往往难以获得，故2009年由美国卫生系统药剂师协会、感染性疾病协会和感染性疾病药剂师协会等联合发表的万古霉素监测共识推荐通过监测谷浓度水平并将其维持在15~20 mg/L作为目标AUC/MIC的替代指标[41]。然而，近年来越来越多的报道提示，以谷浓度水平监测作为AUC/MIC的替代指标可能会增加患者发生肾损伤的风险[42]。因此最新指南推荐，在治疗严重的MRSA感染时仍应进行以AUC为基础的治疗监测，无论成人或儿童患者，都可将AUC/MIC维持在400~600(假设MIC为1 mg/L)，以确保达到最佳的临床效果，同时降低肾损伤发生风险[42]。
在可疑或明确MRSA感染且肾功能正常的患儿中，对于3个月及以上的患儿，可每日予60~80 mg/kg的万古霉素，每6小时或每8小时分次给药，以达到AUC/MIC 400~600的目标[42]。然而，重症患儿常因其药物分布容积、蛋白结合率及药物清除率等病理生理发生变化，往往难以达到恰当的抗生素暴露[3]。其中，有近2/3危重症患儿出现肾脏清除率增加现象[4]。Sridharan等[43]研究显示，肾脏清除率增加的患儿在应用第1剂万古霉素后，均未能达到AUC0-24(mg·h/L)>400；在血药浓度达到稳定后，也仅有16%的患儿达到目标血药浓度。此外，在儿童中通过间断给药的方式达到万古霉素目标浓度常需要更大的药物剂量和更短的给药间歇[44]，但药物剂量增加也会随之增加患儿发生肾损伤的风险[45]。
尽管目前尚无指南推荐在儿科患者中常规进行万古霉素的持续输注，但当患儿发生严重的革兰阳性菌感染或通过标准间断给药难以达到目标血药浓度时，延长万古霉素的输注时间是可选择的一种给药方式[39,46]。一项在0~90 d婴儿中进行的随机对照试验比较了接受万古霉素持续输注和间断输注患儿的药代动力学结局，接受持续输注患儿的血药浓度达标比例更高，所需时间更短，且每日使用的万古霉素剂量较间断输注组也有显著减少[47]。Hurst等[44]研究了在儿童患者中进行持续输注万古霉素的可行性及安全性：240例接受万古霉素标准间断输注的患儿在转变为持续输注后，达到目标血药浓度所需的药物剂量更低，且仅有1例患儿发生肾损伤，1例患儿发生肾衰竭。万古霉素的持续输注可以降低急性肾损伤发生率、改善药代动力学目标达标情况[48,49]，但无论在成人或儿童患者中，其可以改善临床结局的证据仍有限[39,48]。Gwee等[47]进行的一项随机对照试验对入住NICU和PICU并接受持续或间断输注万古霉素的111例患儿结局进行研究，结果显示：虽然持续输注组患儿药代动力学目标达标的比例更高，但两组患儿在临床结局改善方面并无显著差异。
持续输注万古霉素并不是改善药代动力学的唯一方法。贝叶斯法是近年来药代动力学领域常用的一种统计学方法。通过现代计算机工具及贝叶斯法这一统计学方法，可将已有的药代动力学模型与患者的个体数据结合起来，对个体药代动力学数据进行估计，并计算出达到目标血药浓度所需的最佳剂量[50]。Berthaud等[51]发现对接受万古霉素持续输注的患儿进行早期治疗浓度监测并通过贝叶斯法调整用药剂量可以显著改善患儿AUC/MIC的达标情况：进行早期贝叶斯剂量调整的组别，有85%的患儿在万古霉素治疗开始后的24 h内达到了药代动力学目标，较对照组有显著提高(85%比57%，P＝0.007)。因此，我国2020年更新的《万古霉素治疗药物监测循证指南》推荐：重症患儿在进行万古霉素治疗时应进行血药浓度监测，同时也可通过计算药代动力学指标实现万古霉素的个体化用药[52]。
综上，延长抗生素输注时间在临床应用存在一定合理性，但仍需进一步完善相关研究，明确其对重症患儿临床结局的影响。为了实现抗生素恰当应用、减少耐药菌产生、改善患儿预后的目标，临床医生应加强对延长抗生素输注时间这一给药方式的重视。
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