抗菌药物相关急性肾损伤的研究进展
引用：张倩楠,李军辉,汪年松.抗菌药物相关急性肾损伤的研究进展[J].世界临床药物,2021,42(10):833-837.抗菌药物相关急性肾损伤 (acute kidney injury，AKI) 是指使用抗菌药物后，新出现的肾脏损伤或原有肾脏疾病加重。随着新型抗菌药物的日益增多和临床广泛应用，抗菌药物相关 AKI 有增多趋势，且后果严重，需引起高度重视。本文就抗菌药物相关急性肾损伤的流行病学、发病机制、危险因素、临床表现以及诊治进展进行综述，以期为临床治疗提供新思路。AKI发病率高，且后果严重 。最近一项研究分析显示，东亚地区AKI 发病率为 19.4% 。据报道，药物已经成为 AKI的第 3 大病因，且预后较差，尤其是在危重患者中。近年来，随着新型抗菌药物的日益增多和临床广泛应用，抗菌药物相关 AKI 有增多趋势。抗菌药物相关 AKI 是指使用抗菌药物后，新出现的肾脏损伤或原有肾脏疾病加重。抗菌药物相关 AKI 在临床上常见，且后果严重，需引起高度重视。因此，本文就抗菌药物相关 AKI 的流行病学、发病机制、危险因素、临床表现及诊治进展作一综述，以期为临床治疗提供新思路。如何在床旁评估急性肾损伤患者的肾脏灌注？
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在临床上，由药物所导致的 AKI 常见，而在亚洲国家中更为多见。据报道，我国约 40% 的AKI 是由于药物所引起，其中抗菌药物是最常见的药物种类。一项针对中国人群药物致 AKI 的系统评价显示，在药物相关 AKI 中，47.5% 的药物为抗菌药物。不同抗菌药物发生AKI 的风险不同，以β- 内酰胺类、万古霉素和氨基糖苷类抗菌药的报道多见。有报道显示，抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染的一线药物万古霉素相关 AKI 的发生率可高达 40%。氨基糖苷类药物引起 AKI的发生率为 5% ～ 25%。不同 β- 内酰胺类导致 AKI 的发生率各异，危险性依次为：碳青霉烯类(carbapenems) ＞头孢菌素类 (cephalosporins)＞青霉素类 (penicillin)＞单环酰胺类 (monobactams) 。喹诺酮类 (quinolones) 药物引起的 AKI 并不常见。新近一项研究使用美国 FDA 不良事件报告系统 (FAERS)来评估 AKI 与抗菌药物之间的相关性，共纳入了2 042 801 份报告，发现以黏菌素 (colistin) 导致 AKI的比例最大 (33.10%)，其他依次是：氨基糖苷类(aminoglycosides，17.40%)、万古霉素 (Vancomycin，15.30%)、磺胺类 (sulfonamides，13.70%)、克林霉素 (clindamycin，6.46%)、头孢菌素 (6.07%)、达托霉素 (daptomycin，6.07%)、大环内酯类 (macrolides，3.60%)、利奈唑胺 (linezolid，3.48%)、碳青霉烯类(3.31%)、甲硝唑 (metronidazole ， 2.55%)、四环素(tetracycline，1.73%) 和喹诺酮类 (1.71%)。抗菌药物引起 AKI 的发病机制复杂，可由某单一机制所致，也可能涉及到多种机制，如肾脏缺血、细胞毒性、超敏反应以及结晶沉积相关的肾脏损伤等。抗菌药物通过直接收缩肾血管，使得肾血流量减少，严重时甚至出现血管闭塞或血栓，导致 AKI发生。氨基糖苷类、两性霉素 B 以及多烯类 (polyene)等抗菌药物可直接产生肾脏细胞毒性，且细胞的损伤程度与药物剂量呈正比。①体液免疫：抗菌药物作为半抗原或抗原，可诱发机体产生抗体，形成免疫复合物，沉积于肾小球基底膜，导致 AKI，多见于 β- 内酰胺类、利福平等。②细胞免疫：包括 T 淋巴细胞依赖型高敏反应和 T 淋巴细胞的直接细胞毒作用，多见于磺胺类、β- 内酰胺类。有研究表明，大环内酯类所致 AKI 也与细胞介导的超敏反应有关。氟喹诺酮类药物引起 AKI 的最主要机制为超敏反应引起的急性间质性肾炎。经肾脏排泄的药物本身易于形成结晶体，或在特定的尿液 pH 条件下形成结晶体，导致结晶体相关的肾脏损伤。常见药物为：磺胺类、氟喹诺酮类及其他可引起肾小管酸中毒导致碱性尿液的药物。有研究报道，当短时间、大剂量、高浓度应用三代头孢药物，在脱水、禁食、高温等因素的作用下，药物阴离子与尿液中的钙离子结合形成头孢钙盐沉淀物，继而在集合系统中析出，导致梗阻性急性肾损伤 (obstructive acute kidney injury，OAKI)。抗菌药物致 AKI 发生的危险因素有很多，既与患者个体差异有关，还与用药时间、剂量、给药方式、患者生理状态以及合并基础疾病等相关。③肾血流量不足，如脱水、过度利尿、心力衰竭，联合应用血管紧张素转化酶阻滞剂 (ACEI) 或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 (ARB)、非甾体消炎药 (NSAIDs)，孤立肾以及双侧肾动脉狭窄等；不同类型抗菌药物所致 AKI 临床表现相似，但又有所不同。氨基糖苷类抗菌药物导致的 AKI，多发生在用药 7 天后，临床上以非少尿型 AKI 多见。尿常规检查可见蛋白尿、白细胞尿及透明管型等。伴有眩晕、听力下降、耳鸣、共济失调等全身症状。头孢类药物导致的 AKI 主要表现为血尿、蛋白尿、管型尿，可伴有发热、皮疹等全身过敏反应。青霉素类药物导致的 AKI，以非少尿型多见。在第 1 次或数次使用青霉素后不久，即可出现肾功能急剧下降，可伴有全身性过敏反应，血嗜酸性粒细胞增多，尿常规检查可见蛋白尿、白细胞尿，并可见大量嗜酸性粒细胞。氟喹诺酮类药物引起的 AKI，多在用药数天或数周内发生，以非少尿型为主，伴有镜下血尿和结晶尿。大环内酯类药物诱导的 AKI 具有延迟作用，表现为治疗结束后 10 天至 6 周，可出现有皮疹和血嗜酸性粒细胞增多。需要注意的是，大环内酯类与他汀类 (statins) 或钙通道阻滞剂联用时，AKI的发生风险会增加。②所用抗菌药物容易致敏，或药物本身具有毒性或潜在肾毒性；④具有皮疹、发热等全身过敏反应，实验室检查显示外周血嗜酸性粒细胞增多，或病理组织学显示肾组织嗜酸性粒细胞浸润；⑤病史采集，如用药史、合并疾病及相关风险因素等，尤其是其他肾毒性药物的应用史。抗菌药物相关 AKI 重在预防。用药前应仔细评估患者肾功能，尤其是存在易感因素的患者，避免使用有明确肾毒性的抗菌药物，积极寻找肾损伤小的替代药物或根据肾小球滤过率调整用药剂量，不宜联合多种有潜在肾毒性的药物进行治疗。制定个体化给药方案，用药期间严密监测肾功能和相关不良反应，根据药代动力学调整药物剂量，在使用肾毒性大的抗菌药物时，应加强血药浓度监测以及调至最低有效剂量等措施，做到早发现和早干预。大多数抗菌药物相关 AKI 在停药后，肾功能可完全恢复，少部分可出现不可逆性肾损害。AKI 治疗前应在评估患者容量状态后给予适当补液。不推荐小剂量多巴胺、非诺多泮(fenoldopam)、心房利钠肽 (ANP) 预防或治疗 AKI。当 AKI 作为多脏器功能衰竭的一部分时，需提前进入肾脏替代治疗。AKI 患者临床症状改善并出现肾功能恢复的早期征象时，应当推迟肾脏替代治疗。应用致敏抗菌药物者，临床诊断为急性间质性肾炎 (AIN) 时， 推荐短时应用中等剂量激素治疗，有助于缩短肾功能恢复时间。肾损伤严重的患者，肾组织病理学检查发现有肉芽肿结构形成或肾间质的炎症细胞重度浸润时，在无禁忌的条件之下可采用激素强化治疗，或联合环磷酰胺 (CTX)、霉酚酸酯 (MMF) 等药物。以急性肾小管坏死为主的 AKI，应快速促使抗菌药物排出体外、保证足够的肾灌注量及调节酸碱水电解质紊乱，必要时给予血液透析治疗。肾后性 AKI 的治疗原则是尽快解除梗阻，纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱，必要时给予血液透析治疗。另外，有动物试验表明，他汀类药物能改善庆大霉素造成的 AKI 大鼠模型的肾功能 ,可能与减轻炎症反应及氧化应激有关。抗氧化及抑制细胞凋亡，在动物试验中已被证明有益于预防万古霉素引起的 AKI。联合静脉使用甘露醇及碳酸氢钠可以减轻两性霉素 B 的肾毒性，可能与增加肾灌注及改善肾小管酸中毒有关。总之，抗菌药物是导致 AKI 的主要原因之一。当 AKI 发生时，应迅速停用抗菌药物。在某些严重的抗菌药物引起的 AKI 患者中，建议早期使用激素治疗。需注意 AKI 致病药物种类繁多，在考虑抗菌药物相关 AKI 时，也要排查其他药物引起 AKI 的可能。
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