免疫功能低下人群流感病毒感染防治进展
免疫功能低下人群流感病毒感染防治进展
现就恶性肿瘤、实体器官或骨髓移植受者、接受免疫抑制剂治疗如化学治疗的患者等免疫功能低下人群流感病毒感染的相关研究进展进行阐述。
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《IDSA季节性流感诊断、治疗、药物预防和机构暴发管理临床实践指南更新》解读
一、流行病学特点
(一)发病率高，预后差
免疫功能低下人群是流感的高发人群，流行病学研究表明，恶性肿瘤、实体器官或骨髓移植受者、接受化学治疗等患者因流感所致的住院率和病死率明显升高，更易出现并发症。
实体器官移植(solid organ transplant, SOT)和造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplant, HSCT)受者的流感发病率高。其中，肺移植的发病率显著高于其他器官移植者。Manuel和Estabrook在一项涉及3 569例SOT受者的研究中发现，肺、肾和肝移植受者的流感发病率分别为41.8例/1 000人年、4.3例/1 000人年和2.8例/1 000人年。同样，在pH1N1大流行期间进行的研究表明，肺移植受者的流感pH1N1感染率[(30～400)例/1 000人年]高于其他器官如肾移植受者(22例/1 000人年)、肝移植受者(29例/1 000人年)或心脏移植受者(37例/1 000人年)。移植受者感染流感病毒后住院率、病死率明显升高，易并发肺炎、呼吸衰竭、二重感染等并发症，预后差。Kumar等评估了来自26个移植中心的237例pH1N1流感患者，移植类型包括肾、肝、心脏和肺等，患者住院率达71%，其中230例出现并发症：73例(32%)肺炎，37例(16%)入住ICU，10例(4%)死亡。Odongo等对5年内肾移植受者的甲型流感情况进行统计，发病率为26.5例/1 000人年，住院率为68%，继发细菌性肺炎占68%，ICU入住率为14%，病死率为14%，均明显高于免疫功能正常的患者。Kmeid等对感染流感病毒的HSCT受者进行的回顾性研究发现，下呼吸道感染发生率为23%，病死率为5%。
对于恶性肿瘤、接受免疫抑制剂治疗的患者，同样具有高住院率，易出现并发症和高病死率。Hermann等对2014至2015年流感季节德国8家医疗中心的肿瘤患者进行回顾研究，203例肿瘤患者感染流感病毒，其中33%出现肺炎，18%并发二重感染，13%入住ICU，9%死亡。Chemaly等在全球3家大型癌症中心进行的回顾性研究显示，115例恶性肿瘤患者中，75%接受了免疫抑制治疗(其中化学治疗占70%，放射治疗占24%，糖皮质激素治疗占14%)，住院率达50%，23%继发肺炎，病死率达9.5%，所有死亡原因均继发于呼吸衰竭。
(二)危险因素
免疫功能低下人群中，与流感的发病率、预后有关的独立宿主因素尚无权威性的结论。
SOT受者中，肺移植患者流感发病率以及并发肺炎的风险最高。对于HSCT受者，移植后早期(<100 d)似乎更易出现严重感染；异体和脐带血HSCT受者流感加重的风险似乎比自体移植者更高。Kmeid等的一项回顾性研究应用免疫缺陷评分指数对146例确诊流感的HSCT患者进行分析，影响评分指数的因素包括年龄、中性粒细胞或淋巴细胞计数减少、预处理方案、移植时间、存在移植物抗宿主病和使用糖皮质激素等，发现高指数组的下呼吸道感染发生率显著高于低指数组。
Chemaly等进行的恶性肿瘤患者发生流感的多中心研究，将患者免疫抑制程度(影响因素包括白细胞减少、免疫抑制剂、放射治疗、使用皮质类固醇等)分为无、轻度、中度和重度4类，多重竞争风险分析表明，发生流感时的免疫抑制程度(中度至重度)与患者并发肺炎相关。细胞免疫或体液免疫受损(即T或B淋巴细胞功能或数量降低)的患者，患流感相关并发症的风险明显升高。
影响免疫功能低下人群流感发病率与预后的可能危险因素包括淋巴细胞功能或数量降低、糖皮质激素的使用、合并糖尿病、年龄，以及移植患者的移植类型、移植时间、预处理方案、存在移植物抗宿主病等。
(三)长期携带病毒及耐药株的出现
多项研究表明，与免疫功能正常患者相比，免疫功能低下者感染后携带流感病毒时间明显延长，并出现宿主体内病毒进化，包括抗原漂移、病毒耐药性的出现。
免疫功能低下者即使使用抗病毒药物，携带病毒时间也会延长。Khanna等通过实时定量PCR连续监测HSCT受者的流感病毒载量发现，尽管多数患者接受抗病毒治疗，但所有患者可持续检测到流感病毒的时间均≥7 d，有几例超过14 d。Memoli等针对免疫功能正常与免疫抑制两组人群流感病毒感染的前瞻性研究中，前者的平均病毒血症时间为6.4 d，而后者为19.0 d，在抗病毒治疗期间3例患者体内流感病毒出现了神经氨酸酶抑制剂耐药，1例为H3N2病毒株在神经酰胺酶基因中出现新的缺失突变，2例是pH1N1病毒株出现H275Y突变。免疫功能低下者体内耐药株的出现，可能成为社区传播耐药病毒株的传染源。
二、临床表现与并发症
(一)临床表现特点
最常见的症状为发热、咳嗽、气促、咽痛和肌痛等非特异性表现，通常持续1～2周。Memoli等对免疫抑制与免疫正常两组人群流感病毒感染的临床表现进行统计学分析，发现免疫抑制组的症状较少，除了胃肠道症状外，所有流感症状都更常见于免疫功能正常组。Minnema等的研究也得到同样的结果。分析原因，流感患者的大多数临床症状和体征是细胞因子释放的结果，与呼吸道黏膜中流感病毒的复制相关，由于免疫功能低下者的淋巴细胞有功能和定量缺陷，并且许多患者接受调节炎性反应的药物，因此症状不如免疫功能正常人群明显且不常见，特别是淋巴细胞明显减少的患者更为明显。胃肠道症状更常见可能与许多免疫功能低下者有肠道移植物抗宿主病或正在接受有消化系统不良反应的药物有关。
研究发现，免疫功能低下者的肺部体征与影像表现不一致。免疫正常组的阳性体征更常见，尤其是肺部异常体征；但免疫抑制组的异常影像学表现更多，表明其肺部受累和并发症的风险增加。因此，临床上患者的症状和体征并不能提示疾病的严重程度，特别是肺部并发症风险高的免疫功能低下者。
(二)常见并发症
免疫功能低下者感染流感病毒后出现并发症的风险明显高于免疫正常者，ICU入住率和病死率也明显升高。最常见的并发症是肺炎(SOT受者中肺炎发病率为22%～49%)，包括原发性病毒性肺炎和继发性细菌性或真菌性肺炎，病情严重者需要机械通气[。另外，细菌、真菌等双重感染的发生率也明显高于免疫正常人群。对于移植患者，流感可能诱发移植物排斥反应。
三、抗病毒治疗
除前文提到的危险因素外，抗病毒治疗时间延迟也是病情严重的危险因素。对于免疫功能低下人群，推荐等待实验室检测结果的同时给予经验性的抗病毒治疗。多项研究表明，在发病48 h内给予抗流感病毒治疗能有效减少并发症、改善预后。发病超过48 h的患者抗病毒治疗仍可获益。
免疫功能低下者携带病毒时间长，病情较重，预后差，其抗病毒治疗方案往往不同于免疫功能正常者，但最佳剂量与疗程的研究数据有限，尚需更多研究。
神经氨酸酶抑制剂是目前我国抗流感病毒的一线用药，对甲型、乙型流感均有效，包括奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦等。奥司他韦具有耐受性好、细胞毒性低、选择性高等特点，为一线推荐药物，成人常规剂量为75 mg，2次/d，对重症患者，可适当延长疗程，如10 d以上，但是否需要增加剂量尚有争议。扎那米韦因口服给药生物利用度低，需要吸入给药，因此使用受到限制。对奥司他韦耐药者(如有H275Y突变的流感病毒)，可选择吸入扎那米韦。对于重症流感患者，或当患者无法经口或鼻胃管服用奥司他韦且无法吸入扎那米韦时，可选择静脉注射帕拉米韦或扎那米韦。
有关联合用药是否会增强疗效尚有争议。Beigel等进行的一项关于三药联合(奥司他韦75 mg，利巴韦林600 mg，金刚烷胺100 mg，2次/d)与单用奥司他韦抗流感病毒疗效比较的随机双盲研究中，证实三药联合可缩短病毒携带时间，但在病程方面无显著差异。联合使用不同作用机制的抗病毒药物可能会缩短病毒携带时间、减少耐药株的出现，但对于改善预后方面证据尚不足。
对于症状持续的患者，建议每5～7 d对呼吸道标本进行PCR检测，并继续治疗直至PCR结果为阴性；如病情严重或病程长，应怀疑耐药株的可能。
四、预防
对于免疫功能低下者来说，有效的预防是改善流感预后的重要措施。最主要的手段是流感疫苗接种与预防性抗病毒治疗。
(一)疫苗
目前常用的季节性流感疫苗分为灭活疫苗(主要为裂解疫苗)和减毒活疫苗。我国使用的主要是三价和四价流感灭活疫苗，四价流感疫苗是在三价疫苗组分(H1N1亚型流行株、H3N2亚型流行株和B型流感病毒Victoria系流行株)基础上，增加了2017至2018年流感季节我国的优势株B型流感病毒Yamagata系毒株。
免疫功能低下者感染流感病毒的风险明显增加，由于免疫受损，其接种流感疫苗的种类、时机、剂量等可能与免疫正常者不同。包括美国、欧洲在内的多个指南建议在流感季节之前，对免疫功能低下者接种流感灭活疫苗，虽然免疫原性减弱，但有一定程度的效力，且具有较好的安全性，不良反应与健康个体相似；不提倡接种减毒活疫苗，因为缺乏安全性及有效性的证据，且有诱发疾病风险；尽量避免在化学治疗期间接种。我国2018年流感疫苗接种技术指南也建议免疫功能低下者应优先接种流感疫苗。
1．接种流感疫苗可降低免疫功能低下者流感的发病率，改善预后：
Vinograd等在2010年至2011年流感季节进行了一项针对恶性肿瘤患者的前瞻性、非干预性队列研究，分为疫苗接种与未接种2组，共纳入806例患者，两组患者的病死率分别为11.9%(46/387)和19.1%(80/419)，在多变量分析和倾向匹配分析中，疫苗接种与病死率降低显著相关。Piñana等进行的一项前瞻性横断面研究分析了三价流感灭活疫苗对136例异基因HSCT者的影响，提示流感疫苗接种对异基因HSCT者具有临床益处，其流感发病率较低，下呼吸道炎性反应进展较慢，入院可能性较低。
2．免疫功能低下人群对流感疫苗的免疫原性降低：
关于如何提高流感疫苗在免疫功能低下者中的免疫原性成为这一领域的研究热点，目前主要的策略有追加疫苗、皮内接种疫苗、高剂量疫苗和使用佐剂疫苗等。
对于SOT受者，免疫原性较普通人群降低，且受移植类型和免疫抑制类型的影响。其中，肺移植受者的血清阳转率显著降低(范围7%～26%)。与其他免疫抑制剂如他克莫司、西罗莫司、环孢素和硫唑嘌呤等相比，移植受者中接受霉酚酸酯治疗的患者血清阳转率明显降低。抗胸腺细胞球蛋白和利妥昔单克隆抗体对于移植受者流感疫苗接种免疫原性的影响差异无统计学意义。有研究证实，提高疫苗剂量可提高SOT受者的免疫原性。Natori等针对172例成人器官移植受者的随机双盲试验表明，与标准剂量(15 μg)流感疫苗相比，高剂量疫苗(60 μg)组抗体效价和血清阳转率明显升高。高剂量流感疫苗可能出现更多的局部反应、疲劳和肌痛，但未发现严重的不良事件或排斥反应。
对于HSCT受者，流感疫苗接种的免疫原性明显降低，血清保护率为19%～32%，血清阳转率为13%～31%。关于移植后接种疫苗的时间一直存在争议，美国感染病学会( IDSA)的指南建议，在移植后6个月开始接种流感疫苗，如果社区暴发流感，则在移植后4个月接种。欧洲白血病感染会议(European Conference of Infectious in Leukemia, ECIL)的指南建议，早在移植后3个月就可以接种流感疫苗。移植前接种疫苗的HSCT受者似乎在移植后6个月内比未接种疫苗者具有更高的菌株特异性抗体效价。对于HSCT受者，目前关于追加疫苗、高剂量疫苗和使用佐剂的研究有限，且研究中患者的免疫原性并无显著提高。
对于化学治疗的恶性肿瘤患者，疫苗接种加强剂量能否提高免疫原性尚有争议，需要更多的研究于以证实；目前尚无使用佐剂的相关研究报道。
3．建议密切接触的家人和医务工作者进行年度流感疫苗接种：
建议使用灭活流感疫苗，不建议用减毒活疫苗(因为减毒活疫苗病毒可以传播给患者)。
(二)预防性抗病毒治疗
有研究表明，对免疫功能低下者进行季节性流感药物预防，可以降低流感发病率。Ison等对HSCT和SOT受者进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究提供了证据，在流感季节进行12周的奥司他韦预防，患者普遍耐受良好并且降低了病毒培养或PCR证实的流感发病率。但季节性预防抗病毒治疗时间长，有诱发耐药株的风险，因此对于季节性流感药物预防尚有争议，指南的证据推荐等级不高。IDSA指南指出，对于流感并发症风险高并且流感疫苗预期接种效果不佳的严重免疫受损患者，可以考虑在流感季进行预防性抗病毒治疗(C-Ⅱ)；对于移植后最初6～12个月的HSCT受者和肺移植受者建议季节性预防性抗病毒治疗(B-Ⅱ)；一旦社区或机构检测到流感活动，推荐证据等级升至A-Ⅱ；推荐药物为神经氨酸酶抑制剂(A-Ⅱ)。
多个指南建议给予免疫功能低下者暴露后抗病毒药物预防流感。IDSA指南建议最好在暴露后48 h内给药，如果暴露后超过48 h，则不建议给予1次/d的药物预防；有关暴露后预防持续时间，对于无流感暴发环境建议持续7 d，而对于流感暴发机构应进行14 d的抗病毒预防，并且至少持续到最后1例患者症状发作7 d后。
对于预防性抗病毒治疗中的患者，一旦出现症状，应立即检测流感病毒，并立即开始全剂量经验性抗病毒治疗，建议换用不同耐药性的药物。如在奥司他韦预防的情况下出现流感，可以改用吸入或静脉注射扎那米韦治疗，直到排除耐药的可能。
综上所述，流感病毒是全球性的公共卫生问题，发病率为传染病之首。与免疫功能正常人群相比，免疫功能低下人群因流感所致的住院率和病死率明显升高，更易出现并发症，且由于携带病毒时间明显延长，可能导致耐药株的出现。在发病48 h内给予神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒治疗能有效减少并发症、改善预后，但仍需更多前瞻性研究来确定最佳剂量、疗程和治疗方案。流感疫苗接种是预防的重要的手段，具有较好的安全性，但免疫功能低下者对流感疫苗接种的免疫原性降低，需要更多的研究以优化疫苗接种方案。对于预期疫苗接种效果不佳的免疫功能低下者，是否进行季节性抗病毒预防有待深入研究。
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