射血分数保留的心力衰竭面临的挑战及未来发展方向
射血分数保留的心力衰竭面临的挑战及未来发展方向
心力衰竭（心衰）是严重危及生命的临床综合征，具有发病率高、病死率高、住院率高、患者生活质量差以及医疗花费高的特点。老年人群中心衰的患病率和死亡率更高。我国正面临心衰危险因素持续流行和人口老龄化的双重压力。2017年中国城镇职工医疗保险数据调查发现，我国心衰按年龄标化的患病率是1.1%，心衰患病率在25~64岁、65~79岁、≥80岁人群分别为0.57%、3.86%、7.55%；心衰发病率为275/10万人年，发病率在25~64岁、65~79岁、≥80岁人群分别为158、892、1655/10万人年。心衰患者通常反复住院，住院患者中1年住院次数≥3次的比例为40.5%，平均住院天数9.7 d，住院患者人均费用为29 746元/年［1］。
目前各国指南都推荐采用左心室射血分数（LVEF）对心衰进行分类，国外流行病学调查显示射血分数保留的心衰（HFpEF）约占一半［2］。我国住院心衰患者调查显示HFpEF患者占比最高，达43%，射血分数下降的心衰（HFrEF）仅占35.2%［3］。HFpEF常见于有多种心血管和非心血管合并症的老年人群，且缺乏有效治疗方法，被认为是心血管领域亟须解决的重要难题。随着我国人口老龄化加剧，肥胖、糖尿病和高血压等患病率呈升高趋势，HFpEF患病率将进一步增加，将成为我国未来重要的公共卫生问题。
一、HFpEF面临的挑战
1.HFpEF的病理生理机制有待阐明：目前HFrEF的病理生理机制比较清楚，神经内分泌系统（主要是交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统）的异常激活，参与和促进心肌重构，是其恶化进展的基础。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗药（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂均能有效降低HFrEF患者死亡率和住院率。临床研究未能证实ACEI/ARB、β受体阻滞剂能改善HFpEF患者的预后和降低病死率。相比HFrEF，HFpEF病因复杂多样，病理生理机制还有待阐明，目前虽然有许多相关研究，但并没有公认的统一观点。了解新的潜在机制对于开发靶向治疗和干预措施至关重要。
本期发表的朱婉榕等［4］《核酸氧化与高龄老年射血分数保留心力衰竭的相关性研究》探究了高龄老年HFpEF患者心肌组织核酸氧化程度及其与淀粉样物质沉积的相关性。既往研究显示RNA氧化参与部分老年相关性疾病的发生发展［5］。朱婉榕等的研究显示高龄老年HFpEF患者心肌中RNA的氧化程度显著增加。RNA氧化可能损害心肌细胞的功能和完整性，导致心脏纤维化、僵硬和舒张功能障碍，还可能改变调节氧化应激、炎症和代谢变化的基因表达，进一步加重心脏损伤和功能障碍。值得注意的是，该研究还显示RNA氧化程度与心脏淀粉样蛋白沉积程度之间存在相关性，表明RNA氧化水平升高可能参与HFpEF患者心脏淀粉样变的发生和进展。该研究为未来的研究和治疗开辟了新的方向：（1）探索靶向抑制RNA氧化途径是否可能是缓解HFpEF进展的治疗方法。（2）检测RNA氧化水平可能作为HFpEF的潜在生物标志物。
该团队曾利用国内最大老年尸检样本数据库研究老年心衰病因学，研究结果显示：（1）老年HFpEF合并冠心病比例达68.2%，其中HFpEF合并慢性心肌缺血比例高达18.2%，提示微循环障碍参与HFpEF发病［6］；（2）HFpEF患者冠心病的临床误诊率达63.3%，心肌梗死漏诊率超过50%，提示临床上对HFpEF患者冠状动脉大血管和微血管状态准确评估的重要性［6］；（3）高龄老年HFpEF易合并心房颤动和慢性阻塞性肺病，应重视上述病变对高龄HFpEF患者的影响［7］；（4）新的生物标志物可用于心衰的诊断和预后评估，如生长分化因子-15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、半乳糖凝集素3（galectin-3）、循环微小RNA［8, 9, 10］；（5）≥85岁的高龄老年人心肌有淀粉样物质沉积，且在HFpEF患者中的比例较高，提示心肌淀粉样变可能是老年HFpEF患者的重要病因［11］。有报道LVEF≥50%合并左心室肥大的≥60岁心衰患者中，13%有野生型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（wild-type transthyretin cardiac amyloidosis，ATTRwt）［12］。淀粉样原纤维在细胞外基质中的沉积增加了心室壁厚度和心肌硬度。目前导致心脏ATTRwt发展的潜在机制尚不清楚，但衰老可能通过蛋白质本身或其伴侣的转录后生化改变来破坏转甲状腺素蛋白的稳定［13, 14］。
近年来，对HFpEF病理生理机制认识不断深入，包括心肌纤维化、心肌钙调异常、肌联蛋白磷酸化状态改变、环磷酸鸟苷-蛋白激酶G信号通路活性下降、心外膜脂肪组织沉积、冠状动脉微循环障碍、大血管僵硬度增加和心肾相互作用异常等。这些变化可能共同作用，导致左心室和动脉弹性下降，充盈压力增加，继而产生运动耐力下降、活动时呼吸困难等症状。其中近年来最重要的假说是多种合并症促发多系统和微循环局部炎症，导致氧化应激。此外，年龄相关的细胞和分子变化，如端粒缩短、线粒体功能障碍和细胞衰老，都与HFpEF的发病机制有关。
HFpEF的其他病理生理机制还包括细胞衰老、基因组的不稳定性、端粒缩短、蛋白质稳态的丧失、干细胞功能障碍、表观遗传学改变、肠道和（或）口腔微生物生态失调等［15］。线粒体是细胞内活性氧的主要来源，被认为是衰老过程的中心控制者。衰老的心肌细胞表现出线粒体结构异常和自由基生成增加，这被认为是心肌细胞衰老的主要驱动因素。
2.针对性改善HFpEF预后的药物初见曙光：截至目前，有关HFpEF的临床试验普遍效果不佳，在死亡率方面没有获益。TOPCAT试验显示螺内酯使HFpEF患者的主要复合终点（心血管死亡、心脏骤停复苏、心衰住院）风险小幅下降但差异无统计学意义（HR=0.89），心衰住院率有所下降（HR=0.83），高钾血症和肌酐水平升高在螺内酯组更为常见［16］。PARAGON-HF试验显示在HFpEF患者（LVEF≥45%，9个月内曾因心衰住院或利钠肽水平升高）中，与缬沙坦相比，沙库巴坦缬沙坦没有显著降低主要复合终点（心血管死亡或心衰住院）风险（HR=0.87，95%CI：0.75~1.01，P=0.06）［17］。
EMPEROR-Preserved研究显示恩格列净对LVEF>40%和利钠肽升高的有症状的心衰患者有显著获益，主要复合终点（心衰住院或心血管死亡）减少21%，主要是由于心衰住院显著减少29%，心血管死亡率的降低差异无统计学意义（HR=0.91，95%CI：0.76~1.00），对全因死亡率无益处［18］。DELIVER研究显示达格列净使LVEF>40%伴利钠肽升高的纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ级心衰患者的主要复合终点（心血管死亡或心衰恶化事件）风险降低18%，主要是由于心衰恶化（定义为因心衰计划外住院或因心衰紧急就诊）显著减少21%，但心血管死亡率的降低差异无统计学意义（HR=0.88，95%CI：0.74~1.05）［19］。目前，各国心衰指南推荐使用利尿剂来减轻淤血和改善症状，识别和治疗心脏淀粉样变等特定原因，控制高血压、冠心病和心房颤动等合并症。2022年美国心衰管理指南对HFpEF治疗的推荐［20］：钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂有助于降低心衰住院率和心血管死亡率（Ⅱa，B）；对LVEF≥45%、B型利钠肽（BNP）水平升高或1年内因心衰住院，且估算的肾小球滤过率（eGFR）>30 ml·min-1·1.73 m-2、肌酐<2.5 mg/dl（1 mg/dl=0.026 mmol/L）、血钾<5.0 mmol/L的HFpEF患者，可考虑使用醛固酮受体拮抗剂以降低住院风险（Ⅱb，B）；HFpEF患者，尤其是LVEF接近50%者，可考虑ARNI/ACEI/ARB（Ⅱb，B）。2023年欧洲心脏病协会（ESC）急性和慢性心衰诊治指南重点更新中建议在HFpEF患者中使用SGLT2抑制剂（达格列净或恩格列净）以降低心衰住院或心血管死亡的风险（Ⅰ，A）［21］。该建议基于EMPEROR-Preserved和DELIVER研究及其荟萃分析，SGLT2抑制剂降低HFpEF患者的主要复合终点。然而，应该注意的是，只有心衰住院率显著降低，而心血管死亡率没有降低。相比已有4大类药物改善预后的HFrEF治疗，还需要不断开发改善HFpEF预后的药物。
二、未来发展方向
1.加强对HFpEF发病机制的研究，寻找药物治疗新靶点：（1）探索新的HFpEF治疗药物：采用基因组学、蛋白质组学和代谢组学等新兴技术，更好地了解心血管疾病的分子机制，帮助开发靶向治疗药物。再生医学、干细胞治疗和新型药物干预等领域正在进行的研究和开发有望改善心衰患者的预后。（2）HFpEF的病因、病理改变、临床表现和对治疗的反应高度异质：这种异质性也被认为是造成对HFrEF有效的药物在HFpEF研究中均未能证实获益的主要原因。对HFpEF进行临床分型，针对特定亚型给予合适的治疗是HFpEF治疗的未来方向和研究热点。精准医疗的进步，结合基因图谱、生物标志物和新型成像技术，将使量身定制的治疗方法成为可能。
2.加强病因筛查，减少误诊及漏诊：各国的指南都强调对HFpEF病因及心血管合并症的治疗，HFpEF的早期诊断和病因的准确诊断对于及时实施心衰干预措施至关重要，需要建立更优效的诊断指标。老年心衰患者症状不典型，共患疾病的表现可能造成诊断延迟，导致误诊及漏诊率高。国内最大老年尸检病理样本数据库对误诊漏诊原因的分析研究显示：（1）≥80岁住院死亡患者中冠心病病理检出率高达63.8%，仅以临床资料诊断冠心病误诊率高达65.2%，急性心肌梗死漏诊率为37.5%［22］。（2）采用超声心动图及血培养的阳性检出率均较低，感染性心内膜炎临床易漏诊［23］。（3）主动脉瘤不少见，在老年死亡患者中检出率6.5%，在>80岁老人中检出率高达10.2%，然而生前漏诊高达59.3%［24］。
我国高龄心衰患者心肌淀粉样物质沉积比例高、老年冠心病作为心衰的病因诊断误诊漏诊率高等研究成果被《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》引用［25］，并在国内推广应用，帮助医生加强心衰患者病因精准评估，减少漏诊。临床上高度怀疑心脏淀粉样变的患者，如果未检测出血清或尿单克隆轻链，建议进行放射性核素骨闪烁显像以确认是否存在转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变，近年来该病诊断例数明显增加。
3.加强综合管理和预防：HFpEF多见于老年患者，常多病共存［26］，伴有衰弱、肌肉减少和认知障碍，目前认为是累及多器官和多系统的慢性进展性临床综合征，迫切需要多学科干预和随访。基于老年综合评估给予多学科干预管理，对心衰患者从基础疾病治疗、共病和多重用药管理、运动康复、营养干预、中医调理、护理教育6大方面进行个体化干预，有助于改善预后。
对三级甲等医院1 068 例≥65岁老年住院患者调查发现，临床前心衰（B阶段）高达58.7%，症状性心衰/晚期心衰（C/D阶段）占15.6%。N末端B型利钠肽原>280.45 pg/ml可独立预测临床前心衰患者的1年主要心血管不良事件（HR=2.00）［27］。在临床前心衰患者中34.5%有衰弱，衰弱是临床前心衰患者1年全因死亡或再入院的独立危险因素（HR=1.56），在≥80 岁的女性患者中，衰弱对1年全因死亡或再入院的预测价值显著高于N末端B型利钠肽原水平［28］。促进健康老龄化，鼓励改变生活方式，包括定期体育活动、心脏健康饮食、戒烟和减轻压力，有助于预防心衰。
然而现有的心衰患者管理与指南要求差距较大，尤其是基层医院对HFpEF认识不足，治疗不规范。倡导对高危患者进行筛查，给予现有相关指南推荐的治疗以预防心衰发生。通过加强教育培训，推广心衰规范化诊疗和多学科管理干预模式，提供以患者为中心的护理，落实心衰诊治的医疗质量管理。促进医疗专业人员（包括全科医师、基层医师、心脏病专家、老年病专家及其他相关学科专家）之间的协作和沟通，促进心衰分级诊疗实施，为患者提供更好的医疗服务。倡导采用创新技术，包括远程医疗、远程监测和数字健康应用方案，增加患者获得管理的机会，促进早期发现、及时干预，加强患者参与，从而改善疾病管理。
综上，HFpEF的负担日益增加，迫切需要关注其诊断、治疗和管理策略，加快研究，采用新技术，加强协作，以便改善HFpEF的预后。HFpEF的防治未来充满了希望，但这需要医疗人员、研究人员、政策制定者和整个社会的共同努力，以确保为我国老龄化人口提供最佳的心血管疾病诊断和管理。
引用：王华, 杨杰孚, 韩雅玲. 射血分数保留的心力衰竭面临的挑战及未来发展方向[J]. 中华心血管病杂志, 2023, 51(10): 1028-1032.
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