慢性乙型肝炎全面治疗Treat-all策略：部分应答和低病毒血症的挑战
一、大道至简，Treat-all是启动和停止抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗标准的统一
近期，中华医学会感染病学分会及肝病学分会发布了我国2022年更新版的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[1]。在本次更新中，最受瞩目的莫过于治疗适应证的进一步扩大。本次指南推荐，对于年龄> 30岁、HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎（CHB）患者，均需要接受抗病毒治疗；而年龄≤30岁的患者，若存在丙氨酸转氨酶（ALT）异常、有乙型肝炎相关肝硬化或肝细胞癌（HCC）家族史、肝脏组织学存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）或HBV相关肝外表现的危险因素，也需要接受抗病毒治疗。我国现存估计有8 100万的慢性HBV感染者，其中7 500万年龄> 30岁；而在其余600万年轻患者中，大多数感染途径为母婴垂直传播或家庭内部的水平传播，很可能具有肝硬化或HCC家族史（图1）。因此，本版指南更新的治疗适应证，实际上已无限接近全面治疗（Treat-all）策略[2]——即治疗所有HBV DNA阳性的患者。
在乙型肝炎领域，关于CHB患者何时启动抗病毒治疗在过去数十年一直没有得到统一。究其原因，主要是慢性HBV感染复杂的自然史。由于病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，因此，宿主不同的免疫反应可使疾病处于不同状态。根据自然史队列的研究结果，一般认为慢性HBV感染者存在免疫耐受（immune inactive）阶段——此阶段无论乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性或阴性、病毒水平高或低，患者很可能在多次检查中均表现为肝功能正常，疾病进展缓慢，因此，在该阶段启动抗病毒治疗的临床获益有限。
过去，国际国内的各版指南对于判断患者处于免疫活动（immune active）期并启动治疗的条件不尽相同，笔者曾作出一定比较和总结[3]，发现仍是围绕以下3点展开：（1）血清HBV DNA水平（确认致病因素）；（2）ALT水平（当下炎症反应程度）；（3）肝脏组织学病变（包括当下炎症坏死以及既往积累的病变——纤维化程度）。在这三者当中，肝脏组织学病变是公认的核心因素，不同指南之间的差异主要源于对无创诊断技术的应用。而对于启动抗病毒治疗的ALT水平，是过去争议、变动最大的。2015年，大多数指南建议患者的ALT水平> 2倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），同时持续升高3~6个月并没有伴随HBeAg血清学转换[对于HBeAg阴性患者则考虑乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的血清学转换]时才能启动抗病毒治疗。在2017年，欧洲肝病学会（EASL）更新指南，推荐ALT > 1×ULN~2×ULN的患者可以考虑抗病毒治疗（但只有组织学存在显著炎症、纤维化才必须治疗）；而2018年美国肝病学会（AASLD）的指南仍要求> 2×ULN，但下调了ALT的ULN标准，从某种意义上来说，也是放宽了治疗适应证。然而，近年来的多项研究发现，这些指南推荐的适应证仍然过于严格：一项安慰剂对照，以治疗前后肝活检组织学变化作为疗效评价指标的随机对照研究（Torch-B）结果提示，对于ALT轻度异常的CHB患者予以抗病毒治疗，能显著延缓其肝脏组织学病变的进展[4]。一项韩国回顾性研究对3 600余例始终未接受抗病毒治疗的慢性HBV感染者进行了中位时间约4.6年的随访，最终有161例患者（4.5%）发生HCC。而在发生HCC的患者中，分别有64.0%、33.5%及46.0%的患者在基线时分别不符合亚太肝病学会、EASL及AASLD指南的治疗适应证，提示现有的治疗适应证过于严格将延误患者的及时就诊[5]。另有研究通过回顾大型检验数据库中不符合治疗适应证的慢性HBV感染者的纤维化程度（APRI评分估算），发现过于复杂的CHB治疗标准导致了患者的延迟启动治疗，并建议对所有HBV DNA可检测患者启动抗病毒治疗（Treat-all策略）[2]。由上述证据可见，ALT异常对于部分患者并非持续存在，若将其作为判断启动抗病毒治疗的必要条件，势必需要持续、密切的监测，从而导致在临床实践中治疗的延误，如Polaris Observatory于2016年估计，全球慢性HBV感染人群检出率、治疗率严重不足——其中，我国的诊断率和治疗率仅为22%和17%。以此估算，或许需要到2050年才能实现世界卫生组织设定的消除肝炎的目标计划[6]。因此，调整治疗慢性HBV感染的推荐意见是必要且紧急的。
也许正如老子在《道德经》中所说："万物之始，大道至简，衍化至繁。"将某个疾病治疗启动和终止治疗的标准统一、简化本应是普遍且合理的方案。和不断调整的启动标准不同，CHB治疗的停药标准在各地区指南中多年保持一致——HBsAg和HBV DNA同时阴性。因此，实施全面治疗策略实际上是将慢性HBV感染治疗的启动和终止标准相统一。过去这两个标准无法统一的最大顾虑，很可能在于治疗的成本过高，特别是对于疾病进展缓慢的年轻患者，高达每月上千元的药物治疗费用远不如定期监测更具有成本效益。另外，现有的抗HBV治疗很难达到停药标准，患者因此逃避监测和治疗，以至于错过最佳时机并不是罕见的情况。基于国家带量采购政策的利好，目前一线抗病毒药物的价格已大幅下滑[7]，也是使得我国指南有机会统一启动和终止治疗标准的现实基础。在每月治疗费用不足10元的成本下，考虑到患者长期治疗对于终生肝硬化失代偿或HCC风险的影响，全面治疗策略应该得到支持和推广。我国慢性HBV感染者占全球近三分之一，本次指南更新也获得了海内外学界的格外关注，并被世界卫生组织相关专家认为是HBV领域的"game changer（颠覆性的重大改变）"。
二、未雨绸缪，Treat-all策略将带来的问题与挑战
推荐实施全面治疗策略的同时，我们预估这也会带来一些问题。首先，对于症状轻微的年轻HBV感染者，给于治疗需要非常注意依从性问题，特别是考虑到长期治疗的心理负担。值得庆幸的是，最近反义寡核苷酸Bepirovirsen的研究结果，为治愈CHB带来了新的希望。在这项II期临床研究中，接受Bepirovirsen 300 mg每周1次、治疗24周的患者，有26%在治疗结束时获得了HBsAg阴转，并有近半数在停用研究药物及核苷类似物24周后仍维持应答[8]。可能存在一些意见认为在高治愈率的药物到来前，实施全面治疗并不可取，如过去丙型肝炎病毒（HCV）领域，直到直接抗病毒药物诞生，才使全面治疗策略成为了可能。然而，需要作为前车之鉴的是，由于在治愈HCV前缺乏有效缓解疾病进展的治疗手段，HCV治愈后相关肝硬化失代偿和HCC的发生率仍未降至理想水平，且诊断率低、治疗率低的现实问题仍然突出。因此，在RNA干扰等新的治愈药物上市前，尽可能地减少慢性HBV感染者的疾病进展则显得尤为重要，而如何在此过程中保证患者的依从性，则是Treat-all策略是否能发挥相应作用的根本。
其次，制定可执行的实施策略是最为重要的环节，这包括尽快为所有医护人员普及新的治疗策略，以及如何连接专科医院和基层社区的医疗资源。毕竟，我国当前感染、肝病专业的医疗资源与需要新纳入治疗的人群基数相比，是远远不足的。我国既往曾发布一系列基层诊疗指南[9]，在笔者参与HBV基层诊疗指南编写的过程中，就深切感受到让基层医疗人员快速准确把握HBV治疗适应证的不易。因此，本次国家专科指南更新后，应该有望建立一个更加简洁、易于实施的管理流程。
除了上述两个问题外，对于Treat-all策略最重要的顾虑，在于纳入了ALT低水平的患者后，将很可能使治疗后应答不佳、持续低病毒血症（low level viremia，LLV）的患者比例大幅增加。在过去，口服的一线抗HBV药物展现出了良好的疗效，如富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在HBeAg阳性的患者中，第一年病毒学应答率（HBV DNA < 29 IU/ml）为72%；在96周时，应答率均接近95%，并维持至240周[10]。我团队既往参与全球样本量最大的恩替卡韦（ETV）随机对照研究（080研究）中，ETV治疗应答率（HBV DNA < 50 IU/ml）在第1年、第3年、第5年分别为60.0%、80.0%及82.0%[11]。因此，我们既往对于一线抗病毒药物治疗后取得病毒学应答有充足的信心。然而，在2017年，韩国的一项研究却引起了大家对LLV问题的关注：研究结果显示LLV人群的HCC累积发生率较完全维持应答人群升高[12]。在该研究中，936例初治接受ETV治疗的CHB患者在经过中位时间4.5年的随访后，LLV人群的3年和5年HCC累积发生率分别为6.2%和14.3%，高于维持应答人群的3.2%和7.5%。同时，对发生HCC的多因素回归分析结果提示，LLV是HCC发生的独立危险因素，这使得我们不得不重视LLV对于抗病毒治疗获益的影响。
在上述韩国研究团队发表的LLV风险研究中，完全维持应答（HBV DNA < 12 IU/ml）的患者仅占53.2%，从未应答患者占9.2%，应答后HBV DNA间断可测的患者占37.6%，这与既往ETV随机对照研究中报道的应答率存在一定差异。笔者推测，其中差异可能源于受试者启动治疗标准的不同。既往药物注册研究往往严格纳入符合治疗适应证的患者：如ETV在其HBeAg阳性人群的III期注册研究中，纳入ALT 1.3×ULN~10×ULN的患者[13]；富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）以及TAF在其III期注册研究中，均纳入ALT > 2× ULN的患者[14,15,16,17]。
既往也有研究报道治疗ALT轻度异常或正常HBV感染者将导致疗效不佳。一项研究曾回顾性对ETV两项III期注册研究中HBeAg阳性，ALT 1.3×ULN~2×ULN的患者进行了亚组分析，结果提示：这部分受试者，其病毒学应答率、ALT复常率和组织学缓解率均显著低于ALT > 2×ULN的受试者。Chan等[18]曾开展一项比较TDF和TDF联合恩曲他滨治疗ALT正常（男性< 43 U/L、女性< 34 U/L）慢性HBV感染者的研究，TDF单药组的受试者在接受了192周治疗后仅有55%获得病毒学应答，且应答率自研究的72周至192周均未显著提高。基于上述证据，有必要在推行Treat-all策略的同时，未雨绸缪，注意监测疗效，并为面对LLV的挑战做好准备。
虽然目前LLV的定义、机制还有不明确之处，但值得庆幸的是，已有多项研究提供了处理LLV的新方向。Li等[19]曾比较LLV患者分别转换为TAF或继续ETV治疗后的应答情况。研究结果提示，转换为TAF治疗12周和24周后，病毒学应答率为54.7%和62.7%，显著高于继续ETV治疗的对照组（分别为6.7%和9.3%）。不过，联合或转换另一种核苷（酸）类似物并非是一劳永逸的解决方案，该类药物均需要与患者体内的DNA竞争，因此，在没有耐药的情况下，LLV可能提示存在饱和或竞争性抑制[20]。干扰素具有提高患者免疫力的效果，因此，对LLV患者联合使用干扰素或许能提高患者的病毒学应答率。近期，Chen等[21]报道，LLV人群联用聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗将较联用另一种核苷（酸）类似物的患者获得更高的病毒学应答率（97.5%与85.90%，P = 0.001）。此外，新型核衣壳抑制剂虽然未能表现出对HBsAg进一步的抑制效果，但是却能进一步抑制HBV DNA的复制到更低的水平——在Vebicorvir（VBR）的II期临床试验中，VBR联用核苷（酸）类似物治疗24周均能使更多患者的HBV DNA水平降至5 IU/ml以下（通过一种新的高敏检测方法）[22,23]。不过，考虑该研究的时长仅有24周，联用VBR是否存在耐药问题，能否存在更长时间维持病毒学抑制方面的优势，还有待进一步研究。
我们需要意识到，任何新的治疗策略都是风险与机遇并存的。我国指南本次的更新，或许仍会在很长一段时间内受到热议，但这也是中国肝病学者的重大机遇。与过去整体上跟随国际指南的做法不同，本次指南更新给出了引领全球的突破性的管理新举措。在指南推荐意见的支持下，我们将有更广阔的空间来探索全面治疗策略的必要性、有效性及可行性。我们相信，这些研究成果，都将为2030年实现全球消除病毒性肝炎危害的目标提供新的可能和方向。
引用：刘智泓，郝新，侯金林. Treat-all：部分应答和低病毒血症的挑战[J].中华肝脏病杂志, 2023, 31(3): 242-246.
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