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急性心源性肺水肿低氧性呼吸衰竭的氧疗：NPPV与HFNC之优选？

1　急性心源性肺水肿之低氧血症与呼吸衰竭及其氧疗与呼吸支持

急性左心衰竭发生时，随着左室舒张末压、左房平均压和肺静脉压的不断升高，产生肺淤血、间质肺水肿、甚至（肺泡）肺水肿，导致肺泡通气不足，肺毛细血管从肺泡内摄取氧障碍，进而引起缺氧，同时肺的顺应性减低，肺换气不足和肺内动-静脉分流，引起动脉血氧饱和度降低及低氧血症。若是心力衰竭、肺淤血或肺水肿导致严重呼吸功能障碍，引起动脉血氧分压（PaO₂）降低，标准大气压下静息呼吸空气时PaO₂<60 mmHg，伴或不伴有二氧化碳分压（PaCO₂）增高（>50 mmHg）而出现一系列病理生理紊乱的临床综合征，即呼吸衰竭。

对于急性心源性肺水肿（acute cardiogenic pulmonary edema, ACPE）的低氧血症甚或呼吸衰竭的氧疗与呼吸支持，《急性心力衰竭中国急诊管理指南（2022）》^[1]的推荐意见为：氧疗适用于呼吸困难明显伴低氧血症（SaO₂<90%或PaO₂<60 mmHg）的患者；当常规氧疗效果不满意时，除外禁忌证应尽早使用无创正压通气（non-invasive positive pressure ventilation, NPPV）^[2,3]；有NPPV适应证而又不能良好耐受NPPV的轻~中度低氧性呼吸衰竭患者可应用经鼻高流量湿化氧疗（high-flow nasal cannula oxygen therapy, HFNC）；经积极治疗后病情仍持续恶化、或者不能耐受NPPV或是存在NPPV治疗禁忌证（如呼吸停止或微弱，意识障碍，无法清除气道分泌物、有误吸的风险，严重上消化道出血，上气道梗阻等）者，应及时气管插管，行有创机械通气。

其中，常规氧疗方法包括：①鼻导管吸氧：适用于轻~中度缺氧者，氧流量从1~2 L/min起始，根据动脉血气结果可增加到4~6 L/min；②面罩吸氧：适用于伴呼吸性碱中毒的患者^[1]。经积极治疗后病情仍继续恶化是指患者出现意识障碍、呼吸节律异常、呼吸频率>35~40次/min或<6~8次/min、自主呼吸微弱或消失、PaCO₂进行性升高或pH动态性下降^[1,3]。

2　NPPV

NPPV是指不需要侵入性或有创性的气管插管或气管切开，只是通过鼻罩、口鼻罩、全面罩或头罩等方式将患者与呼吸机相连接进行正压辅助通气的技术。NIPPV是一种正压通气方式，可在一定程度上开放塌陷的上气道，提高肺通气容积，改善通气与通气/血流比值，改善氧合及二氧化碳潴留等^[3]。

早先的一项前瞻性、随机对照研究^[4]纳入了89例连续入住急诊科的老年ACPE患者，接受常规治疗（n=46）或常规治疗加持续气道正压（continuous positive airway pressure, CPAP）（n=43），中期评估时即显示，CPAP组对气管内插管通气的需要率（7%）与接受常规治疗组（24%）相比，减少了17%，48 h早期病死率CPAP组（9%）比常规治疗组（30%）降低了21%。2008年一项较大规模的多中心、前瞻性、随机对照研究纳入26家急诊科1 069例ACPE患者，结果发现NPPV较常规氧疗组可获得更好的生理改善^[5]，但未明显改善7 d和30 d的插管率和病死率，考虑与组间的高交叉率有关。此后诸多研究都肯定了NPPV应用于ACPE优于常规氧疗^[6]，不仅可减轻呼吸困难，缓解呼吸肌疲劳、降低呼吸功耗，改善氧合，还可降低气管插管率与早期病死率。ACPE患者获益于NPPV的机制除与改善肺通气以及通气/血流比值等有关外，还可能与减轻心脏前后负荷进而改善患者心脏功能的综合效应有关^[3]。

CPAP和双水平气道正压（bi-level positive airway pressure, BiPAP）是NPPV两种常用方式。一项纳入80例ACPE患者、比较CPAP和BiPAP的随机研究表明^[7]，CPAP和BiPAP在快速改善ACPE患者的生命体征和气体交换方面有相似的作用；但因为CPAP比BiPAP更易于使用且更便宜，可被视为一线治疗。一项在急诊科进行的多中心随机研究显示^[8]，与CPAP相比，BiPAP加速了ACPE患者呼吸衰竭的改善。虽然CPAP和BiPAP二种通气模式在ACPE治疗中不同的研究显示了一些各自优势上的差异，但多数研究和Meta分析发现两者没有明显差别，且患者耐受性大多良好^[6]。一般情况下，对于已有呼吸性碱中毒的ACPE患者，可首选CPAP，BiPAP（S/T）对于ACPE合并高碳酸血症的呼吸衰竭治疗有更多益处^[3]。

NPPV主要应用于意识状态较好、有自主呼吸能力的患者，同时，患者具有咳痰能力、血流动力学状况相对稳定（平均动脉压在60 mmHg以上，无恶性心律失常）、以及能与NPPV良好配合^[3]。

3　HFNC

HFNC是一种通过高流量鼻塞持续为患者提供可以调控并相对恒定吸氧浓度（21%~100%）、温度（31~37 ℃）和湿度的高流量（8~80 L/min）空氧混合气体的治疗方式，具有以下特点^[9,10]：①可提供低水平的持续压力支持（当流量达到50 L/min时氧浓度可接近60%），维持肺泡开放，有利于呼气末肺泡复张和气血交换；②通过持续鼻塞导管给的高流量可冲刷上气道的解剖学死腔，一定程度上降低PaCO₂；③提供良好湿化可维持气道纤毛清理功能，促进排痰；④无幽闭感，不影响咳痰、进食水及交谈，可不间断治疗。

（1） HFNC用于未区分原因的低氧血症与低氧性呼吸衰竭的治疗

HOT-ER是一项开放的随机对照试验^[11]，患有低氧和呼吸急促的成年受试者到三级学术医院急诊科就诊，165例接受HFNC，138例接受标准氧疗，二组基线特征相似。结果显示，在入院后24 h内HFNC组有5.5%、标准氧疗组有11.6%需要进行机械通气，HFNC减少了氧疗升级的需要；病死率或住院率均差异无统计学意义。一项在两家医院急诊科进行的非盲随机对照研究^[12]，入选未鉴别原因的呼吸急促患者100例被随机分配到HFNC或标准氧疗组，与标准氧疗相比，HFNC组治疗后2 h呼吸频率降低≥20%的患者比例较高（66.7% vs. 38.5%，P=0.005），需要通气治疗升级的患者比例较低（4.2% vs. 19%，P=0.02），HFNC可改善未区分原因的呼吸困难患者的呼吸状态。一所大学医院的急诊科进行了一项前瞻性随机比较研究^[13]，40例急性呼吸困难和低氧血症受试者分别接受HFNC或常规氧疗1 h，与常规氧疗相比，HFNC显著改善了呼吸困难，且耐受性良好，未发现严重不良事件；HFNC组的住院率低于常规氧疗组，但差异无统计学意义（50% vs. 65%，P=0.34），研究认为HFNC有益于需要在急诊科（室）进行氧疗的患者。一项系统综述（纳入14个临床试验）与Meta分析（纳入9个试验、2 507例受试者）的结果显示^[14]，与常规氧疗相比，HFNC治疗成人急性呼吸衰竭患者对病死率和气管插管率没有效果，但可改善患者的舒适度和呼吸困难。另一项系统综述与Meta分析纳入8项比较HFNC与常规氧疗的研究结果显示^[15]，HFNC与插管率、机械通气率和呼吸支持升级率显著降低相关，但病死率与常规氧疗相比差异无统计学意义。

目前，HFNC临床上主要适用于轻~中度低氧血症（100 mmHg≤PaO₂/FiO₂<300 mmHg）、没有紧急气管插管指征、生命体征相对稳定的患者^[10]。

（2）HFNC与NPPV用于未区分原因的低氧性呼吸衰竭治疗的比较

由于HFNC应用的诸多优势，特别是与常规氧疗比较所显示出一些明确的益处，临床上能否替代应用于部分需要NPPV治疗的低氧血症或低氧性呼吸衰竭的患者受到关注。一项交叉研究^[16], 14例急性低氧性呼吸衰竭患者按照随机顺序接受HFNC（FiO₂ 60%，流量55 L/min）、NPPV（FiO₂ 60%，PEEP 5 cmH₂O，1 cmH₂O=0.098 kPa，潮气量6~8 mL/kg）和文丘里面罩（FiO₂ 60%，流量15 L/min）治疗，每项治疗30 min，与HFNC相比，NPPV治疗下的PaO₂最高，其他各功能参数均差异无统计学意义；使用HFNC时的呼吸困难改善明显优于NPPV；最终是10例患者选择HFNC、3例文丘里面罩和1例NPPV进一步治疗。结果提示，HFNC能有效改善轻到中度低氧性呼吸衰竭的氧合，缓解呼吸困难的作用更加明显。一项比较了在急诊科需要NPPV治疗的呼吸衰竭患者随机接受HFNC（n=104）与NPPV（n=100）的多中心研究^[17]，入组后72 h HFNC在插管率、治疗失败、耐受性和呼吸困难方面与NPPV比较差异无统计学意义。一项随机研究比较了120例急性低氧性呼吸衰竭患者行气管插管和机械通气、拔管后接受HFNC或NPPV治疗的效果^[18]，结果显示，对于拔管后APACHE Ⅱ<24分的患者，HFNC和NPPV在预防呼吸衰竭、再插管率方面差异无统计学意义。法国一项在6个重症监护病房（ICU）进行的多中心、随机、非劣效性研究（BiPOP研究）^[19]纳入了830例接受心胸外科手术的患者，当受试者发生急性呼吸衰竭（自主呼吸试验失败或呼吸试验成功但拔管失败）或由于预先存在的危险因素而被认为拔管后有呼吸衰竭的风险，接受HFNC（流量50 L/min，FiO₂ 50%)（n=414）或全面罩BiPAP每天至少4 h（压力支持8 cmH₂O，PEEP 4 cmH₂O，FiO₂ 50%)（n=416）。结果显示，HFNC 21.0%治疗失败，BiPAP 21.9%失败，二组间差异无统计学意义；ICU病死率在HFNC为6.8%，BiPAP为5.5%，差异无统计学意义；24 h后，BiPAP的皮肤压伤更常见（10% vs. 3%，P<0.001）。研究认为，在有呼吸衰竭或有呼吸衰竭风险的心胸外科手术后患者中，与间歇性BiPAP相比，使用HFNC并没有导致更低的治疗失败率。FLORALI研究^[20]共纳入310例不伴有高碳酸血症的急性低氧性呼吸衰竭患者，动脉氧分压与吸入氧分数（PaO₂/FiO₂）的比值为300 mmHg或更低，随机接受标准氧疗（n=94）、HFNC（n=106）、NPPV（n=110），结果显示，插管率（主要结果）在HFNC组为38%，标准组47%，NIPPV组50%，差异无统计学意义（P=0.18）；第28天无呼吸机天数HFNC组明显较高（HFNC 24+/-8 d，标准氧疗组22 +/-10 d，NIPPV组为19 +/-12 d；P=0.02）；90 d死亡危险比在标准氧疗与HFNC为2.01（P=0.046），NIPPV与HFNC为2.50（P=0.006）。该研究明确排除了高碳酸血症、或充血性心力衰竭加重的患者，其意义的评价应当有所限定。文献[15]同时也对2项比较HFNC与NPPV的研究进行Meta分析，结果提示，HFNC与NPPV二者在插管率、呼吸支持升级率或病死率方面皆差异无统计学意义。

（3）HFNC用于ACPE低氧血症和低氧性呼吸衰竭的治疗

上述研究以及相关系统综述与Meta分析都是表明HFNC在未区分原因的低氧血症或急性低氧性呼吸衰竭治疗中的有益影响，但有意义的是，多数研究中都包含了部分新发的急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性失代偿的患者，也意味着说，HFNC对于ACPE的低氧治疗是有潜在价值的。于是，HFNC应用于ACPE的研究近年来逐渐受到关注。

2017年首个在急诊科进行的随机对照研究^[21]评价了HFNC治疗ACPE的效果，纳入ACPE患者的SpO₂为(88.7±8)%，结果显示，在60 min内HFNC比常规氧疗能更明显地降低患者的呼吸频率，提高SpO₂，但在改善住院率、机械通气率及病死率等方面差异无统计学意义。其后的一项多中心随机对照研究观察了ACPE患者接受常规氧疗（33例）与HFNC治疗（34例）的效果^[22]，其中男性28例（41.79%），年龄（76±9）岁，两组患者的基线特征相似。与常规氧疗比较，HFNC在30 min和60 min时的呼吸频率、SpO₂以及血乳酸水平有显著改善，PaO₂改善也差异有统计学意义，但二组患者24 h内各有1例接受气管插管，插管率差异无统计学意义（3.0% vs. 2.9%，P=0.999）；二组患者在入住急诊科后28 d内的全因病死率差异无统计学意义（本研究中无28 d死亡患者）。研究认为，HFNC的应用可以取代传统氧疗作为急诊科ACPE患者的初始有效氧疗。

有研究对NPPV与HFNC治疗ACPE进行了探讨比较。一项单中心随机对照试验纳入因ACPE低氧血症行常规面罩氧疗而呼吸困难未明显缓解、入住急诊科的患者118例^[23]，以1∶1的比例随机分配接受头罩CPAP或HFNC，以达到动脉血氧饱和度>94%。治疗1 h后，头罩CPAP在降低呼吸频率方面比HFNC更有效（-12 vs. -9，P<0.001），并且与更大的心率降低相关（-20 vs. -15，P=0.042），PaO₂/FiO₂比值改善更明显（þ149 vs. þ120，P=0.003），但插管率差异无统计学意义。研究提示，与HFNC相比，头罩CPAP治疗ACPE在短期内更好地改善了呼吸和血流动力学参数。一项前瞻性、观察性研究^[24]将47例不伴高碳酸血症的ACPE患者[年龄（68.8±13.1）岁，男性83%]根据接受CPAP或HFNC作为初始治疗分为两组，CPAP 19例（40.4%）、HFNC 28例（59.6%），其中76.6%是新发急性心力衰竭（AHF），61.7%继发于急性冠状动脉综合征。HFNC与NPPV患者30 d病死率（21.5% vs. 15.8%，P=0.72）或死亡/插管联合率（37.0% vs. 21.1%，P=0.24）差异无统计学意义；然而，治疗失败（定义为插管或因呼吸恶化而改变治疗）在HFNC组更为常见（40.7% vs. 15.8%，P=0.07）。研究结果可以解释为呼气末正压（PEEP）对肺顺应性、肺泡补充、左室后负荷和右室前负荷降低的生理影响。最近的一项Meta分析认为，在急诊科应用HFNC治疗ACPE患者，与常规氧疗和NPPV相比，其插管需要、治疗失败、住院和病死率均差异无统计学意义^[25]。

综上所述，与常规氧疗相比，HFNC治疗成人急性低氧性呼吸衰竭可改善患者的呼吸困难，改善氧合，部分减少气管插管率；与有创机械通气相比，HFNC和NPPV都有助于保护肺部和横膈，减少创伤和不适，并预防医院获得性感染，成为轻-中度急性低氧性呼吸衰竭的一线治疗之选，特别是在急诊短时间内难以明确区分其心源性或非心源性原因的情况下。遗憾的是，尽管HFNC由于其临床应用的便捷性而日渐普及，但迄今直接比较HFNC与NPPV治疗低氧性呼吸衰竭的随机研究很少，而针对ACPE的比较研究更是鲜见，亟待多中心高质量的急诊临床研究。根据目前有限的研究结果，可以理解，对于ACPE低氧血症或呼吸衰竭的治疗，NPPV虽耐受性不如HFNC，但其有通气支持以外的减轻心脏负荷的意义，可改善心功能、减少气管插管率和降低病死率，仍属于I类推荐^[1,3]；而HFNC虽可能不能提供明确优于NPPV的益处，但其有良好的舒适度，以及不需要"人-机"配合等生理性优势，特别是其有超出常规氧疗的更好的作用^[21,26]，目前当可应用于不能良好耐受NPPV患者的替代治疗^[1,27]，亦或作为承担常规氧疗与NPPV甚至有创机械通气之间的桥接^[24]，为进一步综合治疗提供更多的选项和争取更多的机会。若是ACPE的低氧性呼吸衰竭伴发了高碳酸血症、中~重度呼吸性酸中毒（pH<7.25），则一般情况下不宜再使用HFNC^[10]。

尽管如此，还应值得关注的是，由于HFNC具有一定程度的改善通气作用，最初的观察性研究也表明，使用HFNC可改善高碳酸血症^[28]，近期的一项比较HFNC与NPPV治疗伴有高碳酸血症急性呼吸衰竭的随机对照研究提示^[29]，治疗24 h后，HFNC组的动脉二氧化碳分压（PaCO₂）低于NPPV组[(50.8±9.4) mmHg vs. (59.6±13.9) mmHg，P=0.024]。然而，基于不同研究的异质性较大，HFNC是否可能作为NPPV治疗伴有高碳酸血症呼吸衰竭的替代方案，目前的证据是不确定的，临床应用应当谨慎并个体化，也更有待进一步的非劣效随机对照试验等证实^[30]。

引用: 张新超. 急性心源性肺水肿低氧性呼吸衰竭的氧疗：NPPV与HFNC之优选？[J] . 中华急诊医学杂志, 2024, 33(7) : 863-867.