甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染临床治疗

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染临床治疗

为了更好地指导临床抗MRSA感染的治疗，本文对MRSA感染临床治疗的最新进展进行介绍，包括治疗MRSA感染的经典用药——万古霉素给药方案的新研究、新型药物的研制新进展、抗MRSA感染的联合治疗和补救治疗方案等。

肠杆菌属细菌的黏菌素耐药性及异质性耐药

1　抗MRSA感染的抗菌药物

1.1　糖肽类抗生素

1.1.1　万古霉素

万古霉素通过抑制革兰阳性菌细胞壁的合成，从而达到杀菌作用。2005年以前，由于MRSA在全球的临床分离率呈现上升趋势，因此万古霉素在临床上得到广泛应用。在万古霉素临床应用的50多年中，虽然万古霉素耐药MRSA的检出率极低，但自1997年日本首次报道了异质性万古霉素中介的金黄色葡萄球菌(hVISA)以来，世界其他地区也出现了hVISA^[3]。万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)于2002年在美国首次报道，截至2015年5月美国已发现14例VRSA感染病例^[3]。另有研究称，对药敏结果为1.5～2.0 μg/mL的MRSA使用万古霉素治疗时会出现临床治疗失败^[4]。

根据药代动力学/药效动力学(PK/PD)参数调整给药方案可能避免上述临床治疗失败。24 h药时曲线下的面积(AUC)与最低抑菌浓度(MIC)的比值是预测万古霉素临床疗效的重要参数。部分学者认为，在治疗金黄色葡萄球菌感染所致肺炎时，如果万古霉素的AUC/MIC值≥400，临床常能取得较好的疗效。就方法学而言，样本采集的时间不同、PK模型选择差异、MIC测定方法不同都会影响AUC/MIC。通过Bayesian模型测量，同时应用人口学数据和相关计算公式得出的AUC值最接近真实值。临床实践中，万古霉素血药谷浓度能在一定程度上反应AUC/MIC，因此常作为AUC/MIC的替代值。当MIC≤1 μg/mL，谷浓度15～20 μg/mL相当于AUC/MIC值≥400。临床上万古霉素通常是间断给药，有研究称连续静脉注射的给药方式的肾毒性发生率更低，血药浓度更稳定，但对临床预后没有显著影响^[5]。

目前，对于MRSA感染的治疗，尚未有临床试验显示有其他药物的疗效优于万古霉素，美国感染病学会(IDSA)关于MRSA治疗的指南也指出：无论万古霉素的MIC是否有漂移，都应将其作为治疗MRSA感染的一线药物，仅当有证据支持万古霉素会导致临床或微生物学治疗失败时方可调整其他抗菌药物。

1.1.2　替考拉宁

替考拉宁也是糖肽类抗生素，与万古霉素的药理机制相似，但是替考拉宁的蛋白结合率更高^[6]。虽然有临床研究显示替考拉宁治疗MRSA感染的临床疗效不如万古霉素^[7]，但可能与该研究中的给药剂量不足有关。有研究指出，如果给予足够剂量的替考拉宁，其临床疗效与万古霉素相近，且不良反应发生率更低^[8]。但是，对于MRSA所致肺炎，如分离到的MRSA对替考拉宁的MIC偏高，即使给予足够剂量的替考拉宁治疗，治疗的失败率仍较高^[9]。

1.2　脂糖肽类抗生素

脂糖肽类抗生素是半合成的万古霉素类似物，对MRSA及耐万古霉素MRSA均有抗菌活性，代表药物包括特拉万星、达巴万星和奥他万星。脂糖肽类抗生素具有亲脂链，能延长半衰期，增强与脂多糖前体的亲和力，进而破坏细菌细胞壁的合成。其中，特拉万星和奥他万星还能破坏MRSA的膜屏障功能。

1.2.1　特拉万星

特拉万星的亲脂链使其抗MRSA的活性是万古霉素的十倍。特拉万星对MRSA、VISA、达托霉素不敏感和利奈唑胺不敏感的金黄色葡萄球菌均有抗菌活性。在hVISA临床株的体外实验中，特拉万星的抗菌活性优于万古霉素和利奈唑胺^[10]。2009年美国食品药品监督管理局(FDA)批准特拉万星用于急性细菌性皮肤软组织感染；2011至2013年，特拉万星先后在欧洲和美国上市，其适应证增加了革兰阳性菌所致的医院获得性肺炎(HAP)，但该推荐有黑框警告。研究认为，相较万古霉素，特拉万星并不能带来额外的临床获益，而不良反应方面，其肾毒性可能更大，还可能延长QT间期^[11]。

1.2.2　达巴万星

达巴万星是替考拉宁的衍生物，其终末半衰期长达250 h，抗菌活性是万古霉素和达托霉素的8～16倍。由于达巴万星的半衰期较长，临床给药方案一般为1次/周。2014年，美国FDA批准达巴万星用于皮肤软组织感染，但截至目前，达巴万星治疗侵袭性感染尚无证据支持，且其在欧洲尚处于审查阶段。

1.2.3　奥他万星

奥他万星是万古霉素的衍生物，其组织分布广，能起到快速杀菌作用。临床前研究得到的给药剂量范围跨度大，为200～1 200 mg。与达巴万星相似，奥他万星也具有很长的半衰期，一般为393 h^[12]。奥他万星对hVISA、VISA、VRSA和携带mecC的MRSA均有抗菌活性。奥他万星会粘附在塑料试管和微量肉汤板上，因此其MIC值测量易产生误差，添加0.002%的聚山梨酯80可避免^[12]。

目前奥他万星无治疗侵袭性感染的临床证据。SOLO试验比较了奥他万星1 200 mg单次静脉给药和万古霉素1 g或15 mg/kg 2次/d给药治疗皮肤软组织感染的方案，结果显示，在治疗MRSA引起的皮肤软组织感染时，奥他万星的疗效与万古霉素相当^[13]。2014年8月，奥他万星在美国批准上市，但目前欧洲尚处理优先审查阶段。

1.3　抗MRSA头孢菌素类抗生素

在治疗甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)感染时，β-内酰胺类抗生素较万古霉素和其他糖肽类抗生素的临床预后更佳，因此相关指南不推荐万古霉素用于治疗MSSA感染，除非该患者对β-内酰胺类抗生素过敏。头孢洛林和头孢吡普作为新型β内酰胺类抗生素，对青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白(PBP)2a存在高亲和力，使得其在抗MRSA感染的治疗中有一席之地。

1.3.1　头孢洛林

头孢洛林对MSSA、MRSA、hVISA、VISA和达托霉素不敏感的金黄色葡萄球菌均有抗菌活性。美国FDA已批准头孢洛林用于皮肤软组织感染和社区获得性肺炎(CAP)的治疗，但由于该随机对照研究(RCT)的对照药物是头孢曲松，因此入组患者不包括有MRSA感染风险的肺炎患者^[14]。头孢洛林暂无RCT研究支持其应用于侵袭性感染，如血流感染、心内膜炎、骨关节炎等。但从部分病例报道来看，头孢洛林在治疗侵袭性MRSA感染方面可能存在潜在的临床应用价值^[15]。需要注意的是，头孢洛林不良反应较多，除头痛、皮疹、注射相关性反应等头孢菌素类抗生素常见不良反应外，其还可导致一过性肝酶升高、肌酸激酶升高、尿路结晶、血液系统毒性和皮疹等^[16]。此外，有病例报道称头孢洛林用于治疗MRSA感染所致肺炎时出现嗜酸性粒细胞性肺炎^[15]。

目前，尽管头孢洛林尚未在临床上广泛应用，但澳大利亚开展的体外实验已发现头孢洛林不敏感的ST239型MRSA菌株^[17]。头孢洛林异质性耐药在MRSA、hVISA、VISA、达托霉素不敏感和利奈唑胺不敏感的实验室菌株中也均有发现^[18]，其原因可能是PBP2a突变导致头孢洛林的亲和力下降，从而介导MIC水平升高^[19]。

1.3.2　头孢吡普

头孢吡普是另一个具有抗MRSA活性的头孢菌素类药物，但其比头孢洛林的抗菌谱更广，对万古霉素MIC漂移的菌株同样具有抗菌活性。在皮肤软组织感染的临床试验中，头孢吡普治疗的疗效与万古霉素相近，也因此在部分国家获批上市。在治疗HAP方面(呼吸机相关性肺炎除外)，头孢吡普500 mg 1次/8 h静脉滴注的疗效与头孢他啶2 g 1次/8 h联合利奈唑胺600 mg 1次/12 h静脉滴注的治疗方案相近^[20]。2013年10月，头孢吡普在欧洲12个国家获得注册批准用于治疗CAP和HAP，但其适应证不包括呼吸机相关性肺炎。

1.4　达托霉素

达托霉素是环脂肽类抗菌药物，于2003年获批用于临床。该药通过钙离子依赖的方式与细胞膜结合，使细胞膜快速去极化并引起钾离子外流，继而破坏DNA、RNA和蛋白质的合成，从而起到快速杀菌作用。但应注意，肺表面活性物质可灭活达托霉素，因此该药不能用于肺炎的治疗；此外达托霉素很难穿透脑脊液屏障，仅在脑膜炎症时可少量穿透。曾经，达托霉素仅作为万古霉素临床治疗失败或万古霉素MIC过高患者的补救治疗方案，但大量研究显示达托霉素在治疗MRSA所致血流感染和右心心内膜炎中有效，并已获批作为一线用药，其临床疗效与万古霉素相近^[21]。

达托霉素上市后数月，就有临床治疗失败案例报道^[21]。分析原因可能是：(1) 先期万古霉素暴露史以及假体移植物未去除，导致菌株对达托霉素耐药；(2)达托霉素给药剂量不足。IDSA推荐达托霉素用于治疗复杂性血流感染的给药剂量为8～10 mg/kg，对于先期万古霉素治疗失败病例可采用联合用药方案治疗。

1.5　恶唑烷酮类抗生素

1.5.1　利奈唑胺

利奈唑胺通过与核糖体70s亚基结合，抑制蛋白质合成而发挥抗菌作用。由于利奈唑胺肺组织浓度高，在治疗MRSA所致肺炎中可能较万古霉素有优势。Wunderink等^[22]开展了一项多中心RCT研究，研究对比利奈唑胺和万古霉素用于治疗MRSA所致肺炎的疗效，结果显示无论是临床或是微生物学治愈率，利奈唑胺均优于万古霉素。

1.5.2　泰地唑胺

泰地唑胺是新型恶唑烷酮类抗生素，较利奈唑胺有更高的生物利用度，且不良反应更少。泰地唑胺一般采取1次/d的给药方式，其抗菌活性是利奈唑胺的4～16倍，因此，对利奈唑胺不敏感的菌株，泰地唑胺对其依然有活性。一项III期临床试验结果显示，在治疗皮肤软组织感染时，泰地唑胺200 mg 1次/d，疗程为6 d口服治疗方案的疗效与利奈唑胺600 mg 2次/d，疗程为10 d口服治疗方案的疗效相近^[23]。2014年美国已批准泰地唑胺的口服制剂和静脉制剂上市，但该药在欧洲仍在审批中。

1.6　奎奴普丁/达福喷汀

奎奴普丁/达福喷汀(QD)是Pristinamycin的衍生物，是两种半合成的链阳霉素类抗菌药物的组合，两者的混合比例是30∶70。QD通过结合核糖体50s亚基来抑制细菌蛋白质合成，两药单独均只有抑菌作用，但联合有协同作用，可起到杀菌效果。QD在大部分体外药敏试验中表现出对MRSA具有良好的抗菌活性，美国和加拿大的一项研究收集了10 216株MRSA临床分离株，其MIC₅₀为0.5 μg/mL，MIC₉₀为1 μg/mL^[24]。QD不良反应发生率较高，其中静脉炎的发生率约为50%，肌肉关节痛、恶心及高胆红素血症等不良反应的发生率各有10%^[25,26]，因此限制了其在临床的广泛使用。目前暂无QD与万古霉素或其他治疗方案治疗重症MRSA感染的大型RCT研究，而在动物感染模型中各项研究的结论也不完全一致，因此，QD用于临床治疗MRSA感染尚缺乏循证学依据。

1.7　替加环素

替加环素是米诺环素的衍生物，属甘氨酰环素类药物。与QD类似，替加环素在体外实验中表现出良好的抗MRSA活性。美国的两项研究显示，MRSA对替加环素的敏感率高达98%以上^[27,28]，但在临床上治疗侵袭性MRSA感染方面缺乏依据。FDA在2010和2013年相继发布一个安全警告和黑框警告，认为替加环素较其他抗菌药物会增加临床死亡风险，后续的多项荟萃分析同样支持上述结论^[29,30,31]。

1.8　喹诺酮类抗生素

1.8.1　奈诺沙星

奈诺沙星属于新一代非氟喹诺酮类抗生素，抗菌谱广。体外实验中，对临床上常见的革兰阳性菌，如多重耐药的肺炎链球菌和MRSA均有较好的抗菌活性。TIST研究收集了中国台湾20家医院4年间合计1 725株MRSA菌株，奈诺沙星的MIC₉₀值为1μg/mL^[32]。加拿大一项研究表明奈诺沙星在体外实验中对CA-MRSA也有很好的抗菌活性，MIC₉₀值为0.5μg/mL，MIC范围为0.015～2 μg/mL^[33]。目前尚无大型临床试验支持奈诺沙星用于临床MRSA感染的治疗^[34]。

1.8.2　加诺沙星

加诺沙星同样是无氟喹诺酮类抗生素，体外实验显示其对MRSA有一定的抗菌活性。西班牙一项研究发现加诺沙星对MRSA的MIC₉₀为2 mg/L^[35]，暂无其他大型临床试验支持其用于MRSA感染。

1.8.3　西他沙星

西他沙星是氟喹诺酮类抗生素，日本的几项体外实验发现，MRSA对西他沙星的敏感率达50%以上，而对其他氟喹诺酮类药物的敏感率仅有10%左右^[36,37]。个别研究报道西他沙星400 mg 1次/d静脉滴注可用于治疗重症MRSA感染^[38]，但西他沙星用于MRSA感染临床治疗仍缺乏循证学依据。

2　抗MRSA感染的联合用药方案

部分临床较少使用的抗菌药物，包括利福平、庆大霉素、磷霉素和磺胺甲恶唑-甲氧苄啶等对MRSA有抗菌作用，但单药治疗的失败风险很大，往往可以作为联合治疗的配伍药。

2.1　利福平

利福平是杀菌剂，能有效攻击静止生长期的细胞，组织穿透力强，能破坏生物膜，上述特点使其可与万古霉素、达托霉素等联合用于治疗MRSA感染。在与万古霉素的联合中，体外实验未发现两者有协同作用，部分研究认为两者甚至存在拮抗反应^[39]。但有学者认为利福平能破坏细菌生物膜形成，可能与万古霉素有潜在协同作用^[31]。临床研究暂无证据支持万古霉素与利福平联合治疗MRSA感染，Levine和Riedel等^[40,41]的研究发现万古霉素联合利福平治疗会延长治疗时间，增加临床治疗的病死率。据此，IDSA发布指南反对万古霉素联合利福平治疗MRSA血流感染和心内膜炎。但是，Peel和Aboltins等^[42,43]发现MRSA所致的假体感染较难治疗，清创术配合长疗程利福平治疗可能达到清除MRSA的效果。IDSA据此发布指南推荐MRSA所致假体感染初始治疗可选用利福平注射剂，序贯以利福平联合氟喹诺酮的口服疗法^[44]。

利福平联合达托霉素的体外实验和动物实验均不支持联合治疗有协同反应，并指出可能存在拮抗作用^[45,46]，仅有部分病例报道利福平联合达托霉素治疗有效^[47,48]。

2.2　庆大霉素

庆大霉素属氨基糖苷类抗菌药物，通过与核糖体30s亚基结合，抑制细菌蛋白质合成发挥作用。体外实验未发现庆大霉素联合万古霉素存在协同作用。某项回顾性研究发现，庆大霉素联合万古霉素治疗持续性MRSA血流感染时，联合方案组6个月内的复发率更低，但这并未带来病死率的改善^[49]。庆大霉素联合达托霉素的体外试验结论不一，部分支持存在协同作用。

此外，氨基糖苷类的两种新药——奈替米星和阿贝卡星均在体外实验中表现出对MRSA良好的抗菌活性，但应警惕氨基糖苷类药物的肾毒性，尤其是与万古霉素联合应用时^[50,51]。

2.3　磷霉素

磷霉素是一种小分子抗菌药物，抗菌谱广，能同时覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌。它通过与催化肽聚糖合成的磷酸烯醇式丙酮酸转移酶不可逆结合，抑制细菌细胞壁合成的早期阶段而发挥杀菌作用。我国体外药敏试验结果显示，金黄色葡萄球菌对磷霉素的耐药率约为30%，而欧洲金黄色葡萄球菌对磷霉素的敏感率则高达90%以上，有学者推荐磷霉素氨丁三醇盐口服治疗社区获得性MRSA感染。

目前，磷霉素联合万古霉素或达托霉素的治疗方案缺乏大型临床试验数据支持，一项关于达托霉素联合磷霉素治疗MRSA血流感染的多中心非盲RCT研究正于欧洲开展(ClinicalTrials.gov，NCT01898338)。

2.4　磺胺甲恶唑-甲氧苄啶

磺胺甲恶唑-甲氧苄啶(SMZ-TMP)在体外对MRSA有较好的抗菌活性，但无研究支持其作为MRSA血流感染的补救治疗，因其单药治疗可能造成细菌持留。有体外研究发现SMZ-TMP联合达托霉素存在协同作用，但缺乏大型临床试验证据，仅有部分小型非对照病例研究等支持该结论^[52,53]。

2.5　夫西地酸

夫西地酸发现自锁链孢菌，属类固醇样抗生素，但无激素效应，可作为治疗MRSA所致肺炎的联合用药方案之一^[54]，但由于安全性问题临床应用较少。

3　结论

尽管万古霉素临床应用已逾50年，但多项临床试验均证实其仍是MRSA所致感染性疾病的一线用药。鉴于万古霉素MIC升高的MRSA感染病例增多，通过PK/PD参数调整万古霉素的给药方案以实现个体化治疗将是未来趋势。能更精确地反应AUC/MIC的方法以及临床有效或微生物学有效的范围区间将是新的研究方向。

脂糖肽类抗生素尽管体外抗菌活性优于万古霉素，但其长半衰期和复杂的PK参数都限制了在重症患者中的应用。特拉万星作为脂糖肽类抗生素之一，已被FDA黑框警告。在万古霉素等抗MRSA药物治疗效果不佳时，脂糖肽类可作为备选方案。

抗MRSA头孢菌素类抗菌药物，如头孢吡普，已获批用于治疗CAP和HAP，但临床应用后很快便出现耐药菌株，可作为保留的备选药物。

达托霉素是目前除万古霉素以外治疗MRSA所致血流感染和右心心内膜炎唯一的初始治疗推荐药物，但其上市数月后即出现耐药性增加，增加达托霉素剂量能带来临床疗效的改善。

利奈唑胺是唯一一个在MRSA感染所致HAP的临床试验中疗效优于万古霉素的抗菌药物，同类的泰地唑胺的临床疗效仍缺乏循证学依据。

奎奴普丁/达福喷汀和替加环素均在体外有抗MRSA活性，但其不良反应均限制临床使用。

其他诸如利福平、磷霉素、磺胺甲恶唑-甲氧苄啶等药物可作为联合治疗方案，但应依照当地耐药性检测数据制订初始经验治疗方案，并及时根据药敏结果调整联合治疗的方案。

点击阅读原文，进入实用书籍专辑，用完记得收藏哦，下次更方便。