脓毒症的代谢和营养：需要范式转变
脓毒症的代谢和营养：需要范式转变
介绍
尽管有广谱抗生素和生命支持技术，但脓毒症仍然是发病率和死亡率的主要原因。虽然最新的临床共识将脓毒症定义为宿主对感染反应失调导致的器官功能障碍，但尚不清楚许多与脓毒症相关的代谢紊乱，包括与食欲不振、高血糖和蛋白水解相关的代谢变化，是否真的是失调和病理性的。许多纠正这些假定代谢紊乱的临床干预措施并未改善结局。未能改善结局引发了对我们目前管理脓毒症患者代谢和营养的方法的质疑。
有效的宿主反应需要抗病性和耐受性。抗病性包括病原体识别和清除，而耐受性包括激活限制炎症反应引起的组织损伤的途径。事实上，疾病耐受途径可能包括代谢和生理反应，以促进组织保护和生物体存活。在脓毒症中观察到的某些代谢紊乱可能反映了疾病耐受途径，我们纠正代谢紊乱的尝试可能会无意中干扰这些保护途径。本小型综述将简要研究我们是否应该重新考虑如何处理脓毒症患者的营养和代谢。
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脓毒症的异质性
在过去的十年中，人们对脓毒症中发生的生化和免疫变化有了更深入的了解。初始为高炎症期，表现为血流动力学改变（如发热、休克和随之而来的多器官功能障碍）和代谢亢进，包括厌食、高血糖和蛋白水解。这一阶段之后是免疫抑制，这被认为是由免疫系统受损驱动的。目前脓毒症的治疗侧重于早期识别、血流动力学复苏、感染源控制和器官支持。然而，接近炎症、代谢、血糖控制和营养目标的有效管理策略仍未确定。因此，有必要更好地了解代谢变化如何导致脓毒症，特别是每个阶段的表现。
脓毒症不仅不同于其他危重疾病，而且脓毒症的发病率和死亡率也存在明显的异质性。据了解，这是由高炎症反应驱动的，而高炎症反应又受多种因素影响，例如年龄、合并症、营养状况和感染程度，包括类型、病原体负荷和毒力。研究试图将患者分为按蛋白质生物标志物或mRNA转录模式分类的亚表型，这与发病率和死亡率结局的差异有关。在临床前工作中，我们在比较病毒和细菌感染时显示出代谢反应的异质性，早期喂养提高了病毒感染的生存率，而增加了细菌感染的死亡率。因此，用异质性危重症队列解释临床试验的阴性结果可以掩盖重要的亚表型。
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脓毒症期间的代谢
脓毒症期间的能量代谢仍不完全清楚。虽然我们尚未完全描述脓毒症期间能量消耗的作用和调节，但在临床上，我们没有系统或准确地测量床边的能量消耗。虽然主要指南推荐间接量热法，但它并不广泛使用，因此，高度不准确的方程仍然是标准做法。这些估计能量消耗的方程式也不能解释疾病过程中新陈代谢的变化。虽然我们假设危重症患者为高分解代谢，但根据疾病的类型、分期和严重程度，患者可能表现出低分解代谢。结果，许多患者可能吃得过多或吃不饱。
最近许多 ICU 营养临床研究都集中在总热量上。然而，特定卡路里的数量和时间是否会改变危重疾病的结果尚不清楚。先前的研究表明，脓毒症患者的葡萄糖氧化受到抑制，脂肪酸氧化（FAO）增加。这种代谢模式是病理性的，还是潜在的有益的防御机制？我们的临床前研究表明，葡萄糖代谢对细菌性脓毒症有害，而禁食代谢则具有保护作用。激活FAO是禁食代谢的核心组成部分。重要的是，来自临床前研究的大量证据表明，增强FAO可以预防脓毒性器官损伤，而抑制作用则会加剧脓毒性组织损伤。这表明，FAO 可能是脓毒症期间首选的代谢方案。鉴于这种可能性，需要重新评估 NICE-Sugar 试验。虽然强化血糖控制组的患者发生更多的低血糖事件（推测死亡率增加的原因），但他们也接受了更多的胰岛素和葡萄糖。增加葡萄糖和胰岛素的施用会导致葡萄糖氧化增加和FAO抑制增加。这提出了一种可能性，即胰岛素及其关闭保护性代谢途径的下游代谢后果，而不是血糖控制本身，可能会导致死亡率。
我们不仅对底物偏好了解不足且无法测量，也无法测量脓毒症中底物的利用能力。一个例子是我们如何在脓毒症中处理蛋白水解和负氮平衡。我们认为，较高的膳食蛋白质摄入量足以抵消与负氮平衡相关的不良结局。然而，随机对照试验未显示获益。假设患者可以利用施用的膳食蛋白质是一个主要限制。仍然发炎的患者可能具有最小的膳食蛋白质利用能力。此外，由于无法测量膳食蛋白质利用的能力，我们无法确定哪些患者会从高蛋白喂养中明确受益，哪些患者与那些高膳食蛋白质给药充其量是无害的，最坏的情况是有害的。
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展望和未来方向
显然需要未来的研究。我们测量脓毒症底物偏好和底物利用能力的工具有限。我们需要更好地了解脓毒症中的代谢途径，如何测量它们以及生物标志物的含义。脓毒症是一种复杂、高度动态的疾病，需要注意疾病阶段和时间变化的差异。不同病因的危重疾病之间的代谢和营养需求也会有所不同，最有可能的是具有不同传染源的脓毒症患者。
在我们等待未来的研究来阐明我们临床管理的变化的同时，可以在我们的脓毒症患者管理中实施实用的方法。首先是了解我们给患者喂什么，包括肠内或肠外喂养以及含葡萄糖的静脉注射溶液。在危重症患者的日常管理中，通常不考虑静脉注射药物和液体中的葡萄糖总暴露量以及肠内喂养中的碳水化合物暴露量，并且可能具有显著相关性，尤其是在细菌性脓毒症患者中。管理脓毒症胰岛素抵抗和高血糖的一种替代方法是限制葡萄糖和碳水化合物暴露，从而限制专性胰岛素需求。由于有新证据表明脓毒症存在与血糖控制和低血糖无关的潜在胰岛素毒性，因此限制胰岛素暴露的血糖控制方法可能有益。然后，这种方法将防止过量胰岛素信号传导的下游影响，例如抑制FAO。二是考虑潜在危害。虽然额外的蛋白质可能只是作为尿素生成而浪费，但给予过量的膳食蛋白质可能存在潜在的危害。最近发表的EFFORT随机对照试验数据进一步表明，高蛋白喂养不仅不能改善死亡率，还可能对某些亚组有害，例如有严重器官功能障碍（包括急性肾损伤）的患。尿素利尿是已知膳食蛋白过多的危险因素，是高钠血症的常见病因，高钠血症是危重症患者死亡率增加的已知原因。
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结论
在脓毒症中观察到的一些代谢紊乱可能是促进疾病耐受的宿主防御机制的重要组成部分。因此，我们必须采取进一步措施区分适应不良和保护性代谢途径，并揭示脓毒症中保护性代谢途径的机制和调节。有必要制定衡量基质偏好和利用能力的方法。需要进一步的研究来确定脓毒症各个阶段的代谢有何不同，以及脓毒症的代谢与其他危重疾病有何不同。对我们目前在危重疾病代谢管理中的临床方法的批判性评估敦促需要考虑替代方法和更多研究（总结见表1）。对脓毒症组织保护和生存的代谢决定因素的基本了解对于进一步发展和改善可能降低发病率和死亡率的医疗管理至关重要。
来源：Collins. Metabolism and Nutrition in Sepsis: In Need of a Paradigm Shift. Nephron 2023;epublished September 13th.斌哥话重症
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