常见的呼吸道病毒受体及抗病毒药物概述
急性呼吸道疾病是造成人类发病率及死亡率增高的主要原因之一，常见的呼吸道病毒包括正粘病毒科的流感病毒，冠状病毒科的冠状病毒，副粘病毒科的副流感病毒、麻疹病毒，腺病毒科的腺病毒，小RNA病毒科的鼻病毒等。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的出现更是在全世界造成了广泛影响。而病毒能否进入宿主细胞，是由病毒颗粒和细胞表面受体之间的相互作用决定的。
感染发生时，病毒需首先结合到细胞表面并识别受体蛋白，然后表达特定的病毒吸附蛋白与受体相互作用。吸附蛋白可被视为解锁细胞的"钥匙"，与宿主细胞表面的"锁"（受体）结合后，启动病毒生命周期的下游步骤。
本文总结了常见呼吸道病毒的受体及抗病毒药物（表1），对于理解疾病的发病机制及寻找新的药物治疗靶点具有一定的意义。
1.1 正粘病毒科
正粘病毒是具有包膜的节段性负义单链RNA病毒，其中流感病毒最多见，本文主要介绍甲型流感病毒（IAV）。IAV是一种人畜共患病的病原体，主要根据其表面血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的抗原性进行分类，HA和NA从病毒表面延伸出来，是识别宿主细胞唾液酸（SA）受体的主要包膜糖蛋白。
SA是在高等脊椎动物中广泛表达的神经氨酸衍生物，作为糖蛋白和糖脂的末端成分存在于细胞外表面，是病毒和细菌毒素受体的关键部分。糖脂是指含有一个或多个碳水化合物残基的生物分子，这些残基与疏水脂质之间通过糖苷键连接，其中疏水脂质部分包含鞘氨醇或神经酰胺的糖苷被称为鞘糖苷。神经节苷脂则是一种含SA的鞘糖脂，由细胞外低聚糖、一个或多个SA和嵌入在质膜上的神经酰胺链组成，具有高度异质性和多样性。病毒表面的HA与SA受体结合并介导膜的融合后，IAV即可通过受体依赖的内吞作用进入细胞。病毒复制后，NA去除SA残基，使新合成的病毒颗粒能够萌芽和释放，从而感染更多的细胞。
目前临床上抗流感病毒的药物主要有三类，包括NA抑制剂（奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦）、M2离子通道阻滞剂（金刚烷胺和金刚乙胺）及流感病毒帽状结构（cap）依赖性核酸内切酶的选择性抑制剂玛巴洛沙韦。另外，阿比多尔以HA为靶点抗流感病毒的作用已得到证实，可通过与HA相互作用来抑制膜融合；硝唑尼特作为小分子HA抑制剂，可通过阻止HA的成熟抑制病毒进入细胞；重组融合蛋白DAS181可通过切割SA阻止HA与宿主细胞结合。有研究表明，天然寡核糖核苷酸及其衍生物可与HA非特异性结合，影响HA和聚糖受体的相互作用，这对开发新型抗流感病毒药物具有一定的意义。
1.2 冠状病毒科
冠状病毒是带有包膜的单链RNA病毒，可感染多种哺乳动物及鸟类的呼吸道和胃肠道，根据基因型和血清学特征分为α、β、γ和δ四个属。自2002年以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）和新型冠状病毒（SARS-CoV-2）等相继出现，展现了冠状病毒的特性和跨物种传播的进化趋势。
冠状病毒的病毒粒子由核衣壳蛋白（N蛋白）、跨膜蛋白（M蛋白）、包膜蛋白（E蛋白）和刺突蛋白（S蛋白）组成，决定其宿主特异性的关键因素是位于表面的S蛋白。S蛋白是I类病毒融合蛋白，当病毒通过S蛋白感染细胞时，细胞原蛋白转换酶会将其裂解为S1和S2两种功能不同的亚基。S1亚基参与受体识别，包含一个N端域和一个C端域，受体结合域（RBD）位于其中；S2亚基则包含融合结构域，可以促进膜融合并将S蛋白锚定到病毒膜上。
目前冠状病毒的主要受体有四种：（1）α冠状病毒属的成员利用位于S蛋白C端域中的RBD，结合到它们各自宿主的氨基肽酶N（APN）上；（2）β冠状病毒属的鼠肝炎病毒则利用N端域与鼠癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1）结合，这也是被鉴定出的第一个冠状病毒蛋白受体；（3）MERS-CoV利用其S1亚基的C端域作为RBD，与二肽基肽酶4（DPP4）的蛋白受体结合；（4）SARS-CoV-2和某些与SARS相关的病毒则被证明利用S1亚基的C端域与血管紧张素转换酶2 （ACE2）结合。下面重点介绍SARS-CoV-2的受体。
ACE2是一种单羧肽酶，以裂解肾素-血管紧张素系统和其他底物中的肽而闻名，是SARS-CoV-2入侵细胞的主要受体。从功能上看，ACE2可分为两种形式：mACE2位于细胞膜上，由跨膜锚定域和胞外区组成，是SARS-CoV-2刺突蛋白的受体位点；sACE2则缺少膜锚定，是一种可溶形式。有研究表明，这种可溶形式可以通过阻止病毒颗粒与细胞表面的mACE2结合，成为SARS-CoV-2与其他冠状病毒的竞争性抑制剂。病毒与受体结合后，细胞表面的丝氨酸2（TMPRSS2）介导内吞作用，组织蛋白酶L可以在内吞体中释放融合肽，启动融合孔形成，使病毒基因组到达细胞质。
目前实验和临床研究表明一些药物可用于治疗或预防SARS-CoV-2感染，包括RNA聚合酶抑制剂（法维拉韦）、核苷酸类似物（瑞德西韦），但开发针对SARS-CoV-2感染的有效药物和疫苗仍是主要挑战。我国最新发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》中纳入了两种特异性抗新冠病毒药物：帕罗韦德（paxlovid）和国产单克隆抗体。Paxlovid是PF-07321332和利托那韦片的组合，PF-07321332可以阻断新型冠状病毒复制需要的蛋白酶，利托那韦则用于减缓PF-07321332的代谢。而安巴韦单抗（BRII-196）及罗米司韦单抗（BRII-198）两种单克隆抗体，可占据病毒的RBD表位阻止病毒与受体结合。
1.3 副粘病毒科
副粘病毒科是具有单链RNA基因组的包膜病毒，其包膜糖蛋白的结构和功能与正粘病毒科相似。大多数通过空气传播的副粘病毒以SA为受体，进入呼吸道上皮细胞内引起轻微疾病，少数副粘病毒也可穿过上皮屏障，引起全身性的严重疾病。副粘病毒进入宿主细胞的过程高度依赖于附着糖蛋白与细胞表面受体特异性结合的能力。
副流感病毒（PIV）是成人和儿童下呼吸道感染的重要原因，其进入细胞的方式与IAV相似：血凝素-神经氨酸酶（HN）与细胞表面的SA结合并启动感染。HA抑制剂如阿比多尔及DAS181也可抑制PIV感染。
麻疹病毒（MV）是具有高度传染性的病原体，其包膜表面的血凝素（H）和融合蛋白（F蛋白）分别介导受体结合与膜融合：当H蛋白与细胞表面的受体结合时，会触发F蛋白的构象变化，导致包膜与细胞膜融合，随后将病毒基因组运送到细胞内。麻疹野生型病毒主要结合信号淋巴细胞激活分子（SLAM/CD150），SLAM是一种糖基化的跨膜蛋白，由两个细胞外免疫球蛋白超家族结构域及一个含酪氨酸基序的细胞质尾组成，可在未成熟胸腺细胞、记忆性T细胞和部分B细胞上组成性表达，并在被激活后迅速于外周T和B细胞上诱导表达。如果说SLAM是MV在体内的主要细胞受体，膜辅因子蛋白（MCP/CD46）则可能是MV体外适应的结果。作为疫苗和实验室适应的MV毒株受体的CD46是I型整合膜糖蛋白，由四个胞外短保守重复序列区（SCRⅠ-Ⅳ）组成，可参与补体激活的负调节，其中两个N端（SCRⅠ和SCRⅡ）被预测可与MV结合。另外，MV在利用SLAM感染气道的巨噬细胞和树突细胞后，可通过一种细胞黏附分子（PVRL4/ Nectin-4）穿过呼吸道上皮，将感染转移到淋巴器官并进行复制。Nectin-4由鼻咽和气管的上皮细胞高水平表达，位于上皮细胞的基底表面。不过有模型研究表明，Nectin-4介导的MV感染并不是病毒毒力和系统性传播的必要条件，仅起到穿过气道上皮的作用。
另一方面，麻疹病毒除引起急性发热性疾病外，在少数病例中也可引起亚急性硬化性全脑炎（SSPE）。目前有研究提示，细胞黏附分子1和细胞黏附分子2是MV在缺乏已知受体的细胞中引起膜融合并在神经元之间传播的宿主因子，它们同SLAM及Nectin-4一样，通过触发F蛋白的构象变化进行膜融合。
目前尚无特定的抗病毒药物被批准用于治疗麻疹，儿童期和青少年期免疫接种是预防麻疹最有效的方法。
2.1 腺病毒科
腺病毒科是无包膜的二十面体病毒家族，具有双链DNA基因组。人类腺病毒（HADV）可分为A-G七个不同的种属，与多种临床综合征相关，可累及呼吸道、胃肠道或结膜，通常仅引起轻微感染。流行性HADV的暴发常发生在封闭或拥挤的社区，尤其在儿童和新兵中。目前已知的HADV附着受体有：柯萨奇病毒-腺病毒受体（CAR）、膜辅助蛋白（CD46）、桥粒芯糖蛋白2（DSG-2）、唾液酸、整合素及硫酸乙酰肝素等。这里介绍CAR及CD46两种主要受体。
HADV通过蛋白质外壳延伸出的刺突蛋白与宿主受体结合。目前研究表明，除B组腺病毒外，其余亚组均以CAR作为主要附着受体。CAR是连接粘附分子家族的成员，可介导细胞间黏附，其氨基末端胞外区由两个免疫球蛋白（Ig）样结构域组成。CAR与HADV的结合是病毒纤维蛋白、位于衣壳顶端的杆状蛋白和CAR胞外区相互作用的结果。腺病毒纤维蛋白是一种由N末端区域、一个细长的中心轴结构域和一个COOH末端组成的同源三聚体分子，其中远端羧基的末端由球状结构域组成，称为旋钮，具有受体结合活性。
B组腺病毒是人类腺病毒科的一个亚属，与多种免疫功能低下的疾病有关，可以转导多种靶组织，如造血干细胞、树突状细胞和恶性肿瘤细胞等。CD46是大多数B组腺病毒的受体。目前研究表明，CD46的两个胞外短保守重复序列区SCRⅠ和Ⅱ是与HAdV旋钮相互作用的结构域。
腺病毒感染多为自限性，抗病毒治疗常用于严重感染。西多福韦是一种胞嘧啶核酸类似物，可抑制病毒DNA合成，是治疗腺病毒感染常见的药物，但具有严重的肾毒性。Brincidofovir是西多福韦的脂酯衍生物，肾毒性风险更低，目前仍处于研究阶段。
2.2 小RNA病毒科
小RNA病毒是一类具有单链RNA基因组的无包膜病毒，人和动物是其重要的宿主。小RNA病毒结合的受体可包括免疫球蛋白样家族（IgSF）、低密度脂蛋白受体（LDLR）家族、补体家族、整联蛋白细胞粘附分子家族等。大部分小RNA病毒以IgSF的细胞表面分子作为细胞受体，这些分子通常由2~5个免疫球蛋白结构域的串联重复序列组成，其氨基末端结构域可以与入侵的病毒相互作用。
鼻病毒（RV）属于小RNA病毒科的鼻病毒属，可导致多种呼吸道疾病，包括普通感冒、支气管炎、肺炎及哮喘等。目前已知的鼻病毒可分为A、B、C三型，RV-A和RV-B根据其受体特异性可分为主要感染组和次要感染组，所有RV-B和大多数RV-A的主要感染组病毒以细胞间粘附分子1（ICAM-1）作为其受体。ICAM-1是IgSF成员之一，由五个胞外免疫球蛋白结构域、一个羧基近端跨膜区和一个短的C-末端细胞质结构域组成，主要由上皮细胞、内皮细胞和白细胞表达；另外的次组病毒则与LDLR家族的成员结合。与RV-A和RV-B不同，钙粘素相关家族成员3（CDHR3）是目前已知RV-C的唯一受体。CDHR3是一种跨膜糖蛋白，N端胞外结构域可介导与相邻细胞表面的钙粘蛋白结合，而C端胞质结构域（通常被称为钙粘蛋白胞质"尾巴"）则与一系列胞质蛋白相互作用。
目前RV的治疗药物多为病毒衣壳结合物如普可那利和吡罗达韦，通过与病毒衣壳蛋白结合后诱导构象变化，阻止病毒吸附于宿主细胞上。新的化合物Rupintrivir也称AG7088，是病毒RNA复制所需3C蛋白酶的抑制剂，具有抗RV的潜力。
本文概述了常见呼吸道病毒的受体，其中有些病毒可利用相同的受体进入细胞，这为我们研究通用抗病毒药物提供了靶点。不过，虽然病毒的附着及与受体的相互作用是影响病毒感染的重要步骤，但它并不是组织嗜性、病毒传播和发病机制的唯一决定因素。如有研究表明，流感病毒也可以通过连接上皮细胞的细胞间网络（隧道化纳米管）进行传播，逃逸免疫和抗病毒防御。总而言之，病毒与细胞表面的特定受体结合是感染过程中关键的一步，阐明受体特征及病毒与宿主细胞受体的相互作用，对理解病毒侵入宿主细胞的过程和定义这些相互作用对疾病结果的影响至关重要。