疫苗突破性感染是指由于各种原因，接种了疫苗的受者患上了他们接种的疫苗所要预防的疾病。与自然感染相比，接种疫苗的个体感染后症状往往较轻，持续时间较短。造成疫苗突破性感染的原因有很多，根据其机理差异，大致可分为宿主因素、病原体因素和疫苗因素（表1）。本文旨在综述疫苗突破性感染的定义、发生机理以及现状。以期引起医务工作者对疫苗突破性感染的正确认识，从而能够更好地应对各种疫苗的突破性感染。
1 不同病毒的突破性感染
目前，疫苗突破性感染已经在接种预防多种不同疾病的疫苗的个体中被报道。由于下述三种疾病负担较重、关注度较高，本文以下述三种疾病的疫苗突破性感染为例，详述突破性感染发生的定义、机理。
1.1 乙肝病毒
乙肝病毒（HBV）突破性感染通常是指"尽管接种了三剂或更多剂量的乙肝疫苗，但仍发生了HBV感染"。HBV突破性感染在中国山东、中国台湾地区发生率分别为3.15%、1.00%，在伊朗为3.53%。有研究认为HBV突破性感染的主要危险因素为：母亲病毒载量高、胎儿宫内感染、S基因突变、以及受者免疫抑制和免疫低反应性。另一项研究发现，在乙肝疫苗突破性感染病例中，57.1%的病例免疫应答低下，42.9%的病例存在S基因突变。我国研究表明，普及乙肝疫苗接种后出生的HBsAg阳性的婴幼儿，其母亲的HBsAg血清阳性率为88.5%。然而，在普及乙肝疫苗接种前，HBsAg阳性婴幼儿的母亲的HBsAg血清阳性率在40%~50%之间。这说明在疫苗广泛接种时代，乙肝病毒的垂直传播是导致突破性感染的重要因素。国内有研究表明，母亲HBeAg阳性分娩的婴幼儿为HBV突破性感染的高危人群。母亲高HBV病毒载量是婴幼儿发生HBV突破性感染的危险因素，因此建议在孕晚期时对HBeAg阳性或高病毒载量孕妇进行抗病毒治疗，降低HBeAg负荷或降低其病毒载量，以提高母婴传播阻断成功率，减少婴儿HBV突破性感染的发生。还有一部分婴儿的HBV疫苗突破感染是由宫内感染引起，目前孕妇的抗病毒治疗无法防止其传播。应考虑在妊娠期早期即开始使用抗病毒药物，以降低宫内传播的风险，同时完成分娩后乙肝免疫接种，以降低围产期乙肝病毒传播的风险。HBV疫苗突破性感染的人群中，基因突变也是一个重要原因：sG145R和sT126A/S突变，占基因突变48%。HBV变异与人体免疫力和疫苗接种后的免疫压力诱导变异，长期慢性感染出现自然变异或药物诱导变异有关。S基因突变造成抗原性发生改变，使之不能被免疫系统识别，进而无法被清除。因此，监测乙肝疫苗突破性感染者S基因突变，对控制乙肝疫苗突破性感染具有重要意义。另有研究表明18~29岁的青年也是发生HBV疫苗突破性感染的高危人群，成人中HBV疫苗突破性感染与缺乏抗-HBs应答及低应答有关。成人在接种HBV疫苗后通常能产生良好的抗体反应，但是约有10%的成人接种乙肝疫苗后抗-HBs抗体不能达到保护水平（10 mIU/mL）以上。按照世界卫生组织的建议，对HBV成年接种者接种HBV疫苗后应进行抗-HBs定量检测评估。有关成人乙肝疫苗突破性感染及其危险因素报道较少，青壮年HBV疫苗突破性感染应引起重视，并应进行进一步研究。乙肝疫苗的管理目前较成熟，由于疫苗管理不当导致的HBV疫苗突破性感染的报道罕见。
1.2 流感病毒
当接种了流感疫苗后，在当年流感季仍感染了流感病毒，则称为流感疫苗的突破性感染。世界卫生组织每年针对流感病毒的流行状况，预测下一季的流行毒株，并将其作为流感疫苗的参考毒株。流感疫苗与乙肝疫苗不同，流感疫苗只能预防所预测的当年流感季的流行毒株。虽然每年的监测数据有助于选择这些毒株，但不能进行完全准确的预测。流感疫苗突破性感染的主要原因是疫苗与流行毒株匹配性不佳、流感病毒发生了突变以及免疫老化。因此，研制通用型流感病毒疫苗是减少流感疫苗突破性感染的重要途径。其次，由于流感病毒持续发生变异是流感疫苗突破性感染的另一原因，能够感染人类的四种流感病毒中，甲型流感病毒的变异性较强，乙型次之，而丙型及丁型流感病毒的抗原性较稳定。免疫老化也会导致流感疫苗的突破性感染，免疫系统老化的特征是免疫细胞产生速度减缓以及免疫细胞功能的改变，例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等，这会导致受者的免疫力降低，接种流感疫苗后B淋巴细胞无法产生足够的抗体来抵御流感病毒。流感病毒呈现季节性流行，虽然个体在流感季来临前接种流感疫苗，仍有感染流感病毒的可能。但是，流感季来临前及时接种流感疫苗仍然可以提高人群预防流感获得保护的几率。
1.3 新型冠状病毒
新冠肺炎疫苗在临床试验中显示出良好的保护效果，在真实世界的数据中也显示出有效性，但仍有一些受者在接种疫苗后感染了新冠病毒。根据美国疾病预防控制中心的定义，当受者完成所接种的新冠疫苗所有推荐剂量的14 d后，呼吸道标本检测到新冠病毒的核酸或者抗原，就被认为是新冠疫苗的突破性感染。
新冠疫苗各国接种率差异巨大，截至2021年10月10日，新冠疫苗接种率排名前5位的是葡萄牙（85.85%）、阿拉伯联合酋长国（84.34%）、西班牙（78.87%）、新加坡（78.06%）和丹麦（75.14%）。在印度的一家三级医院接受ChAdOx1nCoV-19（重组）疫苗接种的医护人员中疫苗突破性感染的数据表明，在接受两剂疫苗并在第二剂疫苗后完成至少14天随访的医护人员中，突破性感染的发生率为1.6%（3000名医护人员中出现了48例疫苗突破性感染），其中29%的病例没有症状，45%的病例年龄在60岁以上，7%的病例需要住院治疗，1%的病例死亡。与未接种新冠疫苗的病例相比，突破性感染者的症状往往较轻，无症状感染者的比例较高。截至2021年10月4日，美国已有1.85亿个体完全接种新冠疫苗，其中有30 177名受者发生了疫苗突破性感染。研究表明，突破性感染最常见的症状依次为头痛、流鼻涕、打喷嚏、咽痛、嗅觉丧失。而未接种新冠疫苗的病例，感染新冠病毒最常见的症状，依次是头痛、咽痛、流鼻涕、发热、持续咳嗽。总体来说，与未接种疫苗的感染者相比，突破性感染的发热减少了约50%、卧床时间减少了60%。大部分突破性感染者没有症状或与未接种疫苗的患者相比症状较轻。
新冠病毒疫苗的突破性感染主要与病毒突变、宿主免疫力降低、疫苗的质量及管理有关。当新冠病毒突变为部分或完全逃逸当前疫苗提供的保护作用的变异株时，则会发生突破性感染。目前在世界各地发现的新冠病毒突变株有B.117、P.1、B.1.351、B.1.167。有研究表明，新冠病毒的变异株有疫苗逃逸风险，需要进一步对更大样本量进行分析，以确定疫苗突破风险较高的特定基因型。mRNA疫苗可以对B.117新冠病毒突变株提供保护，但mRNA疫苗对此突变株产生的中和抗体比最早的流行毒株要低。北京科兴生物也已经启动了针对变异株的疫苗保护临床试验，结果表明，在巴西，科兴灭活疫苗在预防感染P.1变种方面有50%的效果，对预防感染B.1.526和B.1.52变种的效力降低。2021年5月，广东等地因境外输入的B.1.617的一个分支B.1.617.2，即Delta突变株，出现了本土扩散疫情。有数据表明，Delta病毒突变株感染者的病毒载量要比原始病毒的病毒载量高1 260倍。此外，Delta突变株能够逃避免疫系统产生的中和抗体的中和能力，研究显示，与D614G变异的新冠病毒株相比，mRNA-1273新冠疫苗接种者血清对Delta突变株的中和能力降低了2.1倍。目前灭活新冠疫苗及mRNA疫苗对于Delta突变株虽然中和能力有下降，但大部分的完全接种者血清仍可以中和Delta病毒。新冠疫苗完全接种者即使发生了突破性感染，也主要表现为轻症及无症状感染，重症风险较低。当然，对于新冠病毒突变的持续监测十分重要，通过对病毒序列密切监测，我们才能掌握病毒发生了哪些突变，以及哪种突变株的占比在所有新冠病毒株中处于上升趋势，这与是否需要调整后续接种策略密切相关。有研究表明，新冠疫苗的突破性感染与患者年龄、是否患有血液系统疾病、患有恶性肿瘤、是否需要进行血液透析等有关。这些个体存在免疫力低下或者无免疫应答能力，我们要更加关注这些特殊人群的感染风险并进行相应的研究。比如研究是否可以通过加强免疫注射的措施，来提高疫苗保护效果。适当的疫苗剂量对确保提供足够的免疫力至关重要，现阶段新冠疫苗对不同受者注射的是统一的基础剂量。疫苗剂量是否与患者的年龄、体重和免疫状态等因素相关，目前这方面的研究尚欠缺，需要进一步完善新冠疫苗对不同受者是否需进行个体化注射的研究。此外，疫苗管理也十分重要。疫苗如果在不适宜的温度下储存、运输或过期后同样会失去效力。在新冠疫苗突破性感染的研究中，各国新冠疫苗接种人数及接种率差异巨大，新冠疫苗在全世界的分布不均，孕妇和哺乳期妇女、免疫功能低下人群、不同种族和民族的各类人群存在代表性差异，我们对新冠疫苗的了解仍然有限。现有新冠疫苗的有效率均未达到100%，突破性感染难以避免，但是新冠疫苗的突破性感染发生率较低，并且可以降低确诊病例发展为重症病例的风险，因此接种新冠疫苗仍是目前控制疫情的重要方法。2 结语
除上述三种病毒之外，疫苗突破性感染也存在于感染其他病毒导致的传染病中，如麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、腮腺炎病毒等。但综述的三种病毒由于传播性强、感染人数多，容易引起流行等原因受到了广泛关注，因此，相关的研究较多。但其他病毒的疫苗突破性感染也应被重视。
新型冠状病毒导致的疫情仍在广泛传播，虽然在世界范围内接种新冠疫苗的人数分布不均，但新冠疫苗的接种率在持续增高。与此同时，新冠疫苗的突破性感染病例也在增多。因此，明确疫苗突破性感染的定义、发生机理以及现状有十分重要的意义。引用: 曾雪灵, 王凌航. 疫苗突破性感染概述 [J] . 国际病毒学杂志, 2022, 29(2) : 174-176.
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