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Rh阴性血型患者输血相关问题探讨

Rh血型系统在输血医学中的重要性仅次于ABO血型系统，是目前最具复杂性和多态性的红细胞血型系统。Rh阴性血型的人群约占全世界人口总数的0.3%，在我国汉族人群中，Rh阴性血型人群仅占全国人口总数的0.4%，而AB型Rh阴性血型人群所占比例仅约为0.04% ^[ 1 ]。近年来流行病学调查结果显示，Rh阴性血液的需求呈逐年上升趋势，然而Rh阴性血型属于稀有血型，Rh阴性血液供给常处于紧张状态。尽管目前冷冻红细胞技术在临床已得到广泛应用，但是Rh阴性血型献血者相对较少，供血状态依旧紧张，因此常见大众媒体向社会寻找Rh阴性血型献血者告急。目前，临床上通过制定合理的Rh阴性血型患者输血治疗方案，以期缓解该型血源不足及用血时血源紧张状态。因此，建立规范化的血库管理模式、完善Rh阴性血库管理、合理利用有限的Rh阴性血型的血液资源、对Rh阴性血型患者制定紧急用血预案等，已成为临床医师及输血工作者比较关注的研究课题。

1　Rh血型系统介绍

1940年，Landsteiner和Wiener发现了一种特殊抗体能够凝集恒河猴( Rhesus Macacus)的红细胞，并且将能被恒河猴抗体凝集的红细胞称为Rh阳性红细胞，不被凝集的红细胞则称为Rh阴性红细胞。实际工作中，通常称Rh抗体为抗-D，对应的抗原为D抗原，在红细胞上缺乏D抗原的血型为Rh阴性血型，也可表示为RhD阴性；而存在D抗原的血型为Rh阳性血型，又称为RhD阳性。此后，研究者逐渐发现了抗-D以外其他抗体，如抗-C、抗-E、抗-c及抗-e等，这些抗体不仅能与部分Rh阳性红细胞发生凝集反应，还能与部分Rh阴性红细胞发生凝集反应。目前，研究者已经证实存在对应于上述抗体的抗原所形成的复杂血型系统，即Rh血型系统。该血型系统中，Rh抗原强度由强至弱依次为D抗原>E抗原>C抗原>c抗原>e抗原 ^[ 2 ]。天然Rh抗体极少，大部分是由妊娠或输血等免疫反应引起。临床输血工作中，若给存在抗-D的Rh阴性血型患者输入Rh阳性红细胞，则会引起溶血性输血反应。Rh阴性血型的女性患者可由于输血、妊娠等，通过自身的免疫反应产生抗体，或由于对于Rh系统的其他抗原未进行常规检测，若该类患者出现血型不合输血时，则会引起产后出血，孕妇配血困难及新生儿溶血性贫血等一系列问题，所以Rh阴性血型患者的输血问题受到临床和社会的广泛重视。例如，本院曾于2014年11月23日收治1例29岁剖宫产术后大出血的AB型Rh阴性血型患者，对该例患者于产后第2天施行急诊子宫全切术时，于手术当日共计输注AB型RhD阴性血浆390 mL、红细胞8 U、血小板2个治疗量，但是由于AB型RhD阴性血液缺乏，不得已后续又输注AB型RhD阳性血浆1 170 mL，以及红细胞5.5 U、血小板1个治疗量、冷沉淀7.25 U，患者输血过程顺利，未出现溶血性输血反应。之后，经积极治疗患者病情略稳定，在紧急呼吁下，通过社会爱心人士捐献获得大量AB型RhD阴性红细胞、血浆及血小板，后期反复多次输注同型血浆、血小板、悬浮红细胞、全血及AB型RhD阳性冷沉淀，使患者入院时的失血性休克及弥散性血管内凝血逐步好转，但是1周后出现心肌损害、心功能不全、菌血症(溶血性葡萄球菌感染)、急性胰腺炎、急性肺损伤，以及肝肾功能不全等症状，该患者经本院多学科会诊全力治疗1个月余，病情得到稍微控制后，转至北京某医院治疗。从该例患者的输血治疗经过可见，于中心血站或血液中心等相关部门建立稀有血库的必要性，更重要的是，积极普及Rh阴性血型的相关知识，让临床医师在选择输血制品时，更加重视患者输血相关不良反应及输血后期所出现的病情变化，患者预后同样应该是临床医师制定输血方案时应该关心的问题，有关该类患者的输血类型选择，将在下文中进一步重点探讨。

临床输血治疗中Rh阴性血液缺乏事件屡见不鲜，甚至有许多Rh阴性血型患者仅仅因为不能及时得到血型匹配的血源而死亡，因此解决Rh阴性血型患者输血相关问题刻不容缓。为保证Rh阴性血型患者及时输血，中心血站或血液中心有必要建立一支Rh阴性血型献血者队伍和稀有血型库。首先，要求每一位献血者的健康检查结果必须满足《献血者健康检查要求》 ^[ 3 ]。其次，稀有血库的建立应包括以下4个方面：①建立稀有血型献血者资料库。通过计算机管理系统登记并建立档案，包括献血者姓名、性别、年龄、血型(ABO血型和Rh血型)、民族、健康状况、身份证号、献血证号及联系地址等详实信息。②稀有血型献血者的管理。对于血型筛查结果呈Rh阴性血型的献血者进行登记入库，并对其普及血型知识，并且告知在今后输血和妊娠(女性稀有血型献血者)等方面应该注意的事项。对于有输血史及妊娠史的Rh阴性血型献血者，应进行不规则抗体筛查，不规则抗体呈阳性者的红细胞，必须制备成洗涤红细胞或冰冻复融去甘油红细胞，以备临床所需，以避免发生输血相关不良反应。同时，还可为Rh阴性血型献血者的家系成员做血型鉴定，鼓励符合条件者加入献血队伍。采、供血机构工作者应定期招集稀有血型献血者进行座谈，以增进交流和宣讲Rh血型知识。③及时更新档案库中稀有血型献血者信息。定期清理档案库资料，对于稀有血型献血者信息有变更者要重新登记，淘汰不能继续参与献血的库员。为长期满足临床对血液的需求，血库应壮大稀有血型献血者队伍、集中血源，以便在紧急情况下能及时、准确的查找稀有血型献血者的相关信息。④监督临床用血。监督临床各科室合理输血，对于有条件的Rh阴性血型患者，应尽可能采取稀释式或自体输血等输血方式，以降低发生溶血性输血反应的风险。

2　Rh血型不合引起的输血反应

常见输血相关不良反应有发热、变态反应、溶血、输血相关移植物抗宿主病、急性肺损伤、微生物污染、输血相关循环负荷加重、肺微血管栓塞等情况 ^[ 4 ]。特别是反复多次输血的患者，更易发生输血不良反应。最常见输血不良反应为发热及轻微变态反应，可能不会危及患者的生命，但是如果发生急性肺损伤、心肌损害、肝肾损害、输血相关循环超负荷，则可能成为致命的输血并发症。输血相关性急性肺损伤(transfusion-related acute lung injury，TRALI)的定义为，在输血过程中或输血后6 h内发生的一种以急进性呼吸困难为主，可致命的呼吸窘迫综合征。若患者在输血过程中或输血后6 h内出现呼吸困难、窒息和低血压等症状，一定要考虑发生TRALI的可能。TRALI的发病机制为患者白细胞与供者血浆中的白细胞抗体或储存血中的活性脂质发生反应，并且进一步激活补体，导致黏附的中性粒细胞在肺内聚集，损伤内皮细胞，并且使毛细血管渗漏，从而引起急性肺损伤。研究结果证实，除了实验室检查排除发生溶血性输血反应可能外，急性嗜中性粒细胞减少，也是一个有价值的诊断TRALI指标 ^{[ 5 , 6 ]}。输血相关循环超负荷，是由输血诱发的充血性心力衰竭，在美国该病占输血相关致死原因的第2位，其发生率随患者年龄增加而上升，尤其是于有充血性心力衰竭、慢性肺心病，或者接受血浆制品输注患者中的发生率更高 ^{[ 7 , 8 ]}。

随着检测技术水平的提高，研究者发现较以往更多的输血引起的微生物污染。研究结果显示，虽然红细胞表面的细菌污染极其罕见，但是血小板成分输血引起的细菌污染逐渐增多 ^[ 9 ]。由于癌症患者暴露于一定量的血小板和持续处于免疫功能低下状态，使其更容易出现血小板细菌污染 ^[ 10 ]。研究结果证实，金黄色葡萄球菌污染血小板，是输血相关微生物污染引起患者死亡的主要原因，其次也包括部分G ^－或其他G ^＋菌感染 ^[ 9 ]，甚至还发现寄生虫也可污染红细胞 ^[ 11 ]，尤其是接受脾切除术的患者发生输血相关微生物污染风险显著增加 ^[ 12 ]。Goodnough等 ^{[ 13 , 14 ]}也认为在输血过程中，细菌污染仍是一种常见的风险，特别是在血小板成分输血中。若通过留置的中心静脉导管输血，还可能导致脓毒症反应，该留置的导管曾被称为"亚临床微生物殖民地"。综上所述，输血安全包括选择合格的献血者、筛选合适的血液成分及对发生输血不良事件患者的监测等，足以见得血源审核、输血选择及输血监测的重要性。上文提及的本院收治的AB型Rh阴性血型患者，在输血后期出现的一系列输血相关不良反应，如心功能不全、菌血症、胰腺炎、肺损伤、心肌损伤，以及肝、肾功能不全等的原因中，不能除外临床医师对所输血制品类型做出的不适宜选择，故对Rh阴性血型患者输血相关问题进行深入探讨十分必要。

3　Rh阴性血型患者输血的几个关键问题

输血反应一旦发生，则有可能危及患者生命，因此在输血前对患者进行血型及不规则抗体的检测，应该受到高度重视。常见的ABO血型抗体包括抗-A、抗-B，而不规则抗体，则是人类血清中除抗-A、抗-B、抗-AB以外的Rh、MNS等其他血型系统产生的抗体 ^[ 15 ]，又称为"意外抗体"，其在正常人群中所占比例为0.3%～2.0% ^[ 16 ]，然而不规则抗体引发的迟发型输血反应，通常可导致溶血及输血失败，甚至危及患者生命。因为ABO血型不相容而引起的输血反应在临床上发生率较低，输血反应主要是由于不规则抗体引起。对于不同人群的统计分析结果显示，妊娠女性的不规则抗体阳性率较高。常见的不规则抗体多为Rh血型系统抗体，因为该血型系统多为阳性且不存在天然抗体，所以Rh阴性血型患者首次输注Rh阳性血液制品时，不会产生输血相关不良反应，而再次输注Rh阳性血液制品时，患者体内已产生的抗-D与D抗原发生免疫反应，从而导致患者发生溶血性输血相关不良反应。对于孕妇而言，Rh血型不合引发的输血反应，可能同时危及母子二人的生命。因此，输血前进行不规则抗体的筛查，能有效避免患者发生输血相关不良反应。然而就目前的抗体检验方法而言，不规则抗体筛查结果呈阴性时，并不能判断该患者不存在不规则抗体，还应该为其进行交叉配血试验，务必保障输血的安全性，特别是针对有输血史或妊娠史的患者。此外，Rh血型中除常规表型外，理论上RhD阴性表型有ce、cEe、Cce、CcE、CcEe、Ce、CE及CEe 8种，而目前有特殊表型的血液是否也应该按照Rh阳性血型血液供应临床，还值得进一步探讨，但笔者认为对发生溶血反应患者的血型进行详细鉴定，对输血有指导意义。

4　Rh血型与安全输血问题

再次强调，Rh阴性血型者通过输血或妊娠发生免疫反应，从而产生抗-D后，再接受Rh阳性血型血液输注时，可发生轻型的迟发型输血反应，亦可能发生重型急性输血反应，甚至导致死亡。Rh血型不合引发的输血反应，较ABO血型不合者的发病慢且症状较轻，多于输血后数天甚至2周后出现，早期症状轻，多表现为贫血；对Rh血型不合引起的溶血反应，发病早且病情重，患者一旦发生溶血反应，应积极预防急性肾衰竭及弥散性血管内凝血。甚至有文献报道，Rh阳性血型献血者捐献的血小板输注给Rh阴性血型患者后，患者发生同种异体免疫反应的可能性是0～14%，弱D型血型的患者输注的Rh阳性血液或Rh阴性血型患者输注的弱D型血液，均有可能产生抗-D，从而引发溶血性输血反应 ^[ 17 ]。另外，对于母子Rh血型不合的妊娠，可能引发新生儿溶血病，严重者可导致新生儿死亡，或胎死宫内 ^[ 2 ]。对于此种情况，应密切监测Rh阴性血型孕妇的血清抗-D水平，并根据抗体效价采取及早预防或治疗措施。文献报道，仅当抗-D的抗体效价>1∶16时，才会发生胎儿溶血病 ^[ 18 ]，并且Rh阴性血型孕妇首次妊娠者很少发生Rh血型不合而引起的胎儿溶血病。建议对于未产生抗-D的孕妇，于28孕周时，预防性肌内注射抗-D免疫球蛋白300 μg；对于新生儿血型为Rh阳性的产妇，于产后72 h内务必再次注射相同剂量的抗-D免疫球蛋白，将同种免疫反应的发生率降到最低。目前因环境污染、饮食习惯、滥用药物及伦理观念改变等因素，人工终止妊娠率逐年增高，针对Rh阴性血型妇女，建议采取计划怀孕，尽可能减少人工终止妊娠或妊娠次数；对于必须终止妊娠者，应尽量减少其血液中抗-D产生。建议各医疗机构要积极进行Rh血型鉴定，对孕妇进行常规Rh血清学检测，避免因输血或妊娠产生抗-D，而给家庭及社会带来的负担，并且对大众从基础教育开始，就应普及稀有血型知识。

5　Rh血型针对性输血问题

针对Rh阴性和其他稀有血型患者，临床输血技术规范的规定如下：输血治疗时，可以采取自身输血、同型输血及配合型输血的措施 ^[ 19 ]。Rh阴性血型患者输血原则如下：有抗-D者，必须输注Rh阴性血液；无抗-D者，应尽量输注Rh阴性血液，但是若在短时间内无Rh阴性血源且病情危重时，则可选择输注配血相合的Rh阳性红细胞成分血液 ^[ 2 ]。我国Rh阴性血型人群较少，为避免因输血不及时而引起的患者死亡，急诊输血时，可冒着发生迟发型输血反应的危险，选择输注配血相合的Rh阳性血液，若仅仅因等待Rh阴性血液而延误了抢救时机，而致患者生命危险，则不存在将来再输血的问题；即使是女性Rh阴性血型患者，将来可能涉及生育问题，但是仍然应该以挽救生命为优先考虑问题。配合型输血是指供、受双方的配血相合，而二者的血型可不全相合。紧急情况下，为抢救生命而无法及时供给患者ABO或Rh血型相同的血制品时，需要配合型输血，即只需相合的交叉配血，以证明受者体内无较强的针对供者红细胞抗原的抗体 ^[ 20 ]。以上述本院救治的AB型RhD阴性血型患者为例，AB型受血者体内无ABO血型抗体存在，急救时可输注A、B、O型的Rh阴性血液，尤其是洗涤红细胞。因为Rh阴性血源匮乏，对该例患者于术中输注AB型Rh阳性红细胞；后续输血时，若仍无同型Rh阴性红细胞，此情况下可输注O型Rh阴性红细胞，该输血策略应优于继续输注同型Rh阳性红细胞。此外，O型血红细胞表面无A、B抗原，洗涤之后，血浆中的抗-A和抗-B被移除，急救时，对A、B和AB型Rh阴性受血者均适用。急救时，对于既往无输血史的Rh阴性血型患者输注Rh阳性同型血浆，理论上是可行的。究其原因如下：①Rh阳性血型供血者血清中无抗-D，Rh阴性血型患者的红细胞膜缺乏D抗原，但是Rh阴性血型患者由于输血或妊娠等原因曾经接触含有D抗原的红细胞，从而发生免疫反应，导致其血清中可能检测出抗-D；②虽然大部分Rh阴性血型患者接受Rh阳性血液后产生抗-D，但是仍有部分不产生抗-D；③Rh阴性血型患者初次对D抗原产生免疫反应的数量少，而且反应慢，首次输注Rh阳性全血或血浆后，一般数天内再输注相同D抗原血液，抗-D不会立即产生，甚至少数O型Rh阴性血型女性对于Rh阳性血液不产生免疫反应。但是，研究者仍然应清醒地认识到，高敏Rh阴性血型患者的存在，作为医师应务必谨慎选择输血制品类型，保证患者输血质量和输血安全。配合型输血时，在《输血同意书》中应标明为配合型输血，并且一定要向患者及家属就配合型输血存在的风险进行解释，各医疗机构务必为Rh阴性血型患者制定规范的紧急输血流程。危急关头，Rh阴性患者选择配合型输血时，就安全性而言，供血者的血型选择顺序为：对于O型Rh阴性血型者，应依次选择O型Rh阴性、O型Rh阳性红细胞；A型Rh阴性血型者，依次选择A型Rh阴性、O型Rh阴性、A型Rh阳性、O型Rh阳性红细胞；B型Rh阴性血型者，应依次选择B型Rh阴性、O型Rh阴性、B型Rh阳性、O型Rh阳性红细胞；AB型Rh阴性血型者，应依次选AB型Rh阴性、O型Rh阴性、A型Rh阴性、B型Rh阴性、AB型Rh阳性、O型Rh阳性、A型Rh阳性、B型Rh阳性红细胞。对于Rh阴性血型患者需要输注血小板时，因为血小板上不存在Rh抗原，不一定必须输注Rh阴性供血者的血小板，但若患者血液中存在抗-D，且手工采集Rh阳性血型供血者的血小板中残存红细胞较多时，可能会导致输血反应的发生，此时可输注Rh阳性血型供血者的单采或冰冻的血小板(残存的红细胞极低)。随着目前采血及血液成分分离技术水平的提高，患者单纯输注血小板产生抗-D的风险极小，但是输血前仍然需要慎重选择输血类型，尤其是对育龄女性患者。上述本院收治大出血AB型Rh阴性血型患者，因为曾输注Rh阳性红细胞，故后续输血治疗时，应该尽可能输注AB型Rh阴性血小板，而且最安全的血液应来源于未被Rh阳性红细胞致敏的献血者。

6　小结

有关Rh阴性血型患者输血的问题还有很多，Rh阴性血型患者输血策略选择的主要目的是为了解决Rh血型不合引起的输血反应，保障临床输血安全、合理的输血，挽救更多患者的生命。在临床工作中，工作者务必从平时输血的典型案例中深刻反思和总结经验、吸取教训，建立规范化的血库管理模式，提高细胞冷冻等技术水平，深入探讨Rh阴性血型患者的输血类型，尽可能在大众中普及Rh阴性血型的相关科学知识，以便引起社会的广泛关注和重视。

引用：韩艳秋. Rh阴性血型患者输血相关问题探讨[J]. 国际输血及血液学杂志,2016,39(5)：369-373.