脓毒症相关性脑病（SAE）是一种严重的神经系统综合征，其特征是由脓毒症引起的脑弥漫性功能障碍，脓毒症是一种由身体对感染反应失调引起的危及生命的疾病。在急性期，SAE患者通常表现为急性发作的脑病，从谵妄到昏迷。脓毒症相关性脑病的病理生理学很复杂，涉及多种机制，共同导致脑功能障碍和损伤。主要机制之一是促炎细胞因子的释放，这导致血脑屏障（BBB）的破坏，导致免疫细胞和炎症介质涌入大脑。这种炎症触发小胶质细胞（大脑的免疫细胞）的激活，进一步释放细胞因子和活性氧，导致氧化应激和神经元损伤。它们的其他重要急性期机制包括脑缺氧、代谢紊乱、微血管和BBB改变以及神经递质失衡。SAE 可能由继发性原因触发或加重，包括全身性损伤、肾或肝功能障碍、环境因素以及神经毒性药物的使用。虽然SAE通常被视为全身炎症引起的完全可逆的病理生理过程，但越来越多的证据表明，脓毒症可能长期与结构性脑损伤和神经系统后遗症有关。
在本文中，我们回顾了SAE领域的最新发现，重点是其在急性期的流行病学，诊断和管理。我们还提供了在脓毒症幸存者中观察到的SAE长期影响的最新信息。SAE最常被定义为脓毒症或脓毒性休克期间发生的急性脑病，除脓毒症本身外，不能归因于任何其他原因。SAE被认为是ICU中脑病的最常见病因。一项具有里程碑意义的研究纳入了50例未使用镇静剂的ICU脓毒症患者，发现54%的患者使用SAE（GCS）评分<15。在最近的队列中，SAE被定义为与GCS<15或谵妄特征相关的脓毒症，法国ICU多中心队列报告的发生率为53%，来自美国数据库MIMIC-IV和eICU的脓毒症患者队列报告的发生率高达68%。最近的一项大型多中心研究显示，受累受试者脓毒症相关性谵妄的中位持续时间为3日（四分位距2-6日）。然而，根据这些定义，SAE仍然是一种广泛的综合征，严重程度从轻度谵妄到深度昏迷不等，相应地影响患者的预后。已经充分证明，SAE的发生与短期死亡率独立相关。SAE的严重程度也与死亡率相关，GCS 3-8患者的预后最差（HR 3.37,95%CI 2.82–4.03。有趣的是，即使是轻微的精神状态改变，由GCS评分为13或14，也与死亡风险增加独立相关（HR 1.38,95%CI 1.09-1.38）。
ICU中有关急性脑病的大多数可用数据来自对一般人群进行的研究。在脓毒症患者中进行的特异性流行病学研究很少，这些研究中确定的SAE危险因素见表1。 由于缺乏对SAE的共识定义和使用不同的脓毒症标准，这些研究存在偏倚。因此，需要针对SAE的大型多中心流行病学研究。在 ICU 中，SAE 的临床评估具有挑战性，因为神经系统评估可能受到多种因素的影响，包括发热、代谢紊乱和在机械通气患者中使用镇静剂。SAE表现为基线认知状态或意识水平的快速改变，表现为轻度谵妄（19%）至昏迷（40%）等多种症状。 昏迷或谵妄减退是SAE最常见的表现，而激越（10%的病例）和自主神经功能障碍较少。惊厥性癫痫发作（2% 的病例）和局灶性体征（1% 的病例）并不常见，应进行检查以排除脑损伤。因此，在没有使用经过验证的工具进行系统筛查的情况下，SAE的诊断可能不足。相反，SAE 可能是早期脓毒症的首发体征，任何新发脑病都必须提示临床医生筛查患者是否感染。
书籍广告
关于头颅部 CT 检查对 SAE 患者有用性的数据有限。一项针对成人急性非创伤性脑病的meta分析显示，11%的病例观察到CT异常。在内科ICU患者中，非头部CT检查诊断出的最常见急性表现包括梗死（5%的病例）和出血（4%的病例）。对于出现急性昏迷或任何其他提示脑干受累的临床体征的患者，应进行血管 CT 检查以排除急性基底动脉闭塞。急性基底闭塞可能占不明原因非创伤性昏迷的10%，没有头颅增强CT超过40%的病例被误诊。头颅磁共振成像 （MRI） 适用于存在局灶性体征、脑干症状、新发癫痫发作，以及无常见混杂因素（即代谢/毒性因子和镇静）的持续性脑病。建议在 MRI 方案中包括弥散加权成像 （DWI） 序列，这是检测脑缺血和炎症变化的最灵敏序列。在SAE急性期诊断的MRI改变包括实质病变和萎缩，分别见于约55%和16%的病例。14-27%的SAE患者在ICU住院期间出现持续性脑病、局灶性体征或癫痫发作，诊断为缺血性病变。 梗死类型可为多种（67%）、大（43%）和/或交界型（29%），且与弥散性血管内凝血和血小板计数降低独立相关。缺血性病变是由大循环损害（如低血压）和脑血流自动调节中断以及微循环变化（如血管内膜受损和血液凝固增加）引起的。这些因素共同导致脑血管损伤。在表现为持续性脑病的SAE患者中，有显著比例（14-81%）观察到白质病变。 这些病变具有相同的脑室周围分布模式，类似于与高血压相关的小血管疾病中观察到的脑部变化。据报道，9%的SAE病例为可逆性后部脑病综合征。WML 与血管源性水肿有关，主要位于额上沟或顶枕沟。SAE患者的脑萎缩比健康对照组更明显。这种萎缩似乎是弥漫性的，大脑皮层、白质和海马体的总体积显著减少。APACHE II.和SOFA评分较高的患者脑萎缩更明显，神经系统结局更差。急性神经影像学改变作为 SAE 后第一年残疾和生存率的预测指标具有预后意义。一项单中心研究发现，缺血性脑卒中与6个月时ICU死亡率增加和功能状态不佳独立相关。在另一项研究中，急性神经影像学异常（即梗死、出血和/或水肿）与 ICU 死亡率、ICU 出院后 1 年死亡率和残疾独立相关。脑萎缩越大与12个月时认知表现越差相关。最近的一项研究显示，PRES的存在与更差的结局无关。
脑电图是SAE阳性诊断、排除非惊厥性癫痫持续状态和预后的重要工具（图1）. 在非镇静患者中，脑电图适用于精神状态改变（从谵妄到昏迷），癫痫发作或刻板异常运动（特别是肌阵挛）的患者。对于机械通气患者，如果觉醒延迟，通常见停用镇静剂后48小时后持续无反应，可进行脑电图记录。图1，脑电图模式在脓毒症相关性脑病中的方面、患病率和预后价值,这些在没有伴随镇静的情况下观察到的脑电图模式与死亡率有关。定义：背景频率被描述为δ（0.2-3.5 Hz）、θ（4-7.5 Hz）、α（8-13 Hz）或β（14-30 Hz）频段。低电压（200毫秒）。散发的三相波：罕见的慢波，初始为负偏转（向上），然后是正分量（向下），然后再次为负;当与脑病相关时，它们是充足的弥漫性慢波，通常突出于额中央区域。周期性放电：在记录的>50%期间，有大量的周期性异常（棘波或波浪，异常之间返回脑电图背景）。节律性放电：在>50%的记录期间，有大量的节律性放电（尖峰或波浪，异常之间没有返回脑电图背景）。脑电图发作：以 >2.5 Hz 的速度有节奏放电 ≥10 秒或任何具有明确时空演变且持续 ≥10 秒的模式主要挑战之一是镇静对脑电图背景的影响，这取决于剂量和所使用的特定镇静剂。镇静剂可导致脑电图背景的剂量依赖性减慢。苯二氮卓类药物通常产生弥漫性快速节律（>13Hz），而丙泊酚和巴比妥类药物可能导致低电压，中等剂量时不连续模式，以及高剂量下的爆发抑制或抑制模式（图1）.脑电图对评估 SAE 具有敏感性，但不具有特异性，因为类似的异常模式可能出现在不同的脑病中。因此，在解释脑电图结果时，了解患者的临床情况并考虑其他可能的诊断至关重要。此外，神经生理学家对脑电图的解读也存在差异，美国临床神经生理学会（ACNS）引入了重症监护脑电图的具体术语来解决这个问题。早期脑电图异常可能先于临床神经功能损害，并与脑病的严重程度相关。在最近的研究中，10%至 50%和 30%至 60%的患者脑电图背景被描述为缓慢的θ或δ主导节律（图 1）。振幅和连续性也会受到影响，从低电压和不连续背景（10%-60% 的病例）到爆发抑制或抑制（3%-8% 的病例）。较严重的脑电图模式大多在镇静患者中观察到，因此与镇静相关的脑电图异常比例与 SAE 相关的脑电图异常比例不易评估。6-20%的患者会出现弥漫性三相波，5-20%的患者会出现周期性放电。不同研究之间脑电图异常发生率的差异可能是由于脑电图记录的类型/持续时间（标准与连续）、脓毒症的时间过程和严重程度以及解释缺乏标准化造成的。SAE 中脑电图癫痫发作（ESz）的病理生理学仍存在争议，但可能与神经元兴奋毒性增加和致痫因素（包括神经毒性抗菌药物、代谢紊乱和严重急性肾损伤）有关。大多数 ESz 都是非惊厥性的，这凸显了连续记录脑电图的重要性。0-30%的病例可观察到 ESz。
一些脑电图模式与谵妄有关，包括缓慢的δ节律、无脑电图反应性、不连续性和存在/负担周期性放电（PDs）。周期性放电可能导致大脑缺氧，并可能被视为继发性脑损伤的原因之一。相反，快速的贝塔活动与谵妄风险降低有关 .
书籍广告
诱发电位（EPs）是与某种刺激时间锁定的神经反应，与脑电图信号不同，因为它们是刺激诱发的。诱发电位反映了许多神经元共同发射的综合活动，需要对多种感觉或听觉刺激进行平均。这些成分根据其极性（负极为 "N"，正极为 "P"）及其与刺激的延迟时间（以毫秒为单位）进行标记。. 体感诱发电位（SSEP）是重症监护室最常用的 EP，主要用于神经诊断，双侧 N20 缺失被认为是心脏骤停后昏迷患者预后不良的最可靠标志。其他类型的 EPs 包括脑干听觉诱发电位（BAEPs）和具有错配负性（MMN）和 P300 反应的长潜伏期事件相关电位（ERPs）。EPs 对 SAE 诊断和预后的意义仍存在争议。一项针对脓毒症患者的前瞻性队列研究表明，分别有 34% 和 84% 的患者皮层下（即 N20-N23 间期）和皮层（N20-N70 间期）SSEP 通路受损，这些晚期潜伏期与 APACHE III 评分相关。SSEP 评估的颅内传导时间（ICCT，即 P14-N20 潜伏期）和 BAEP 评估的椎管内传导时间（IPCT）可能是预测深度镇静重症患者重症监护室死亡率和谵妄的重要指标。一项研究表明，ICCT 损伤与 ICU 死亡率相关（OR 2.69，95%CI 1.05-6.85），而 IPCT 仅在谵妄患者中延迟。这些 ICCT 和 IPCT 损伤可被视为大脑和脑干功能障碍的早期指标。在深度镇静的重症患者中，与未苏醒的患者相比，苏醒患者的 MMN 振幅更大。EPs 的使用受到几个因素的阻碍，包括 ICU 环境中设备供应受限、解释困难以及在脓毒症人群中预后价值一般。
对脓毒症患者中与神经元损伤相关的血液生物标志物（特别是神经元特异性烯醇化酶（NSE）和神经丝光（NfL））以及与神经胶质损伤相关的生物标志物（如蛋白 S100 beta（PS100））进行了评估，以预测 SAE 的发生和预后。NSE 是最容易获得的生物标志物，脓毒症患者 NSE 水平升高（即 > 12.5µg/L）的发生率在 28% 到 53% 之间。之前的研究显示，脓毒症期间 NSE 浓度略有增加，血清中位水平分别为 6.6 [IQR 4.1-13.8] µg/L 、18.8 [IQR 13.9-30.5] µg/L 和 30.33 [IQR 19.6-46.5] µg/L。在一项单中心研究中，NSE 阈值大于 24.15µg/L （AUC 0.66）对 SAE 诊断的特异性为 83%，灵敏度为 54.2%。一项前瞻性队列研究发现，NSE 水平与第 28 天的死亡率之间没有相关性。相反，两项前瞻性队列研究发现 NSE 水平与 ICU 或住院死亡率之间存在关联（第 4 天 NSE > 25.94µg/L，AUC 0.75；NSE > 24.15µg/L，AUC 0.59）。另一项回顾性研究表明，ICU 入院时 NSE 水平异常与 23.3% 的死亡风险有关，NSE 水平每增加一倍，死亡风险就增加 7.3%。一项研究表明，NSE 水平大于 12.5µg/L 与 29.3% 的谵妄风险有关，NSE 水平每增加一倍，谵妄风险增加 5.2% 。有几项研究对神经胶质损伤生物标志物的预后价值进行了研究，结果相互矛盾。之前的前瞻性队列研究表明，高 PS100 水平与住院死亡率（PS100 > 0.131 μg/L，AUC 0.73）相关，但也与低反应性谵妄相关。然而，另外两项研究并未发现 PS100 水平与结果（包括 SAE 发生率和长期认知改变）之间存在任何关联。一项前瞻性研究发现，与非SAE患者相比，SAE患者的神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种由星形胶质细胞表达的蛋白，其血清浓度更高。血清GFAP浓度>0.536ng/ml预测死亡率（AUC 0.77），较高的GFAP水平与更差的长期结局相关。mRNA的血清浓度也被认为是SAE的诊断和预后生物标志物，但其在临床实践中的应用仍然有限。值得注意的是，SAE、脓毒症和谵妄患者的生物标志物谱不同，这意味着SAE相关的潜在途径与谵妄和脓毒症相关途径不同。使用血液生物标志物进行 SAE 诊断面临着挑战，因为最佳评估时间不明确、SAE 确切发病的不确定性、关于预后益处和明确阈值的不确定发现，以及某些生物标志物的获取有限，阻碍了其常规临床使用。SAE、脓毒症和谵妄患者的生物标志物特征不同，表明与 SAE 相关的途径与与谵妄和脓毒症本身相关的途径不同。
多学科治疗对于 SAE 的综合管理通常是必要的。及时识别和治疗感染至关重要，通常包括给予抗生素和支持性措施，例如液体复苏和血管加压药。此外，控制导致继发性脑损伤的因素至关重要，包括维持足够的氧合和血压水平，解决代谢失衡以及检测/治疗癫痫发作。预防谵妄至关重要，实施ABCDEF束可提高生存率并减少谵妄和昏迷的天数。图给出了SAE诊断的简化流程。图2，诊断脓毒症相关脑病的简化流程。CSF 脑脊液；EEG 脑电图；ICU 重症监护室；TSH 促甲状腺激素。为了防止由激动引起的继发性损伤，或在严重病例中出现自主神经功能障碍，可能需要使用镇静剂（丙泊酚，右美托咪定）或抗精神病药。在脓毒症患者中进行的2项随机对照试验显示，与标准镇静相比，使用右美托咪定并未降低谵妄或昏迷的发生率]。 应避免使用咪达唑仑，因为它与脑病有独立关联。肾功能衰竭可导致各种物质的积累，包括抗菌剂和催眠药。因此，系统监测具有潜在神经毒性的药物（如β-内酰胺类抗生素、钙调磷酸酶抑制剂和抗真菌药）的血清浓度至关重要。图 3中介绍了用于管理 SAE 的多模式方法。
继发性脑损伤的全身性病因常见于脓毒症发作，且与较差的结局有关。这些病因包括低血糖和高血糖、高碳酸血症和高钠血症，详见既往研究。然而，应特别考虑低氧血症和高氧、贫血、低体温和高热，因为如果不能充分管理这些因素，理论上可能导致额外的脑损伤。目前的脓毒症指南没有提供治疗继发性脑损伤全身性病因的具体建议。我们建议靶向神经危重症治疗应符合国际脓毒症指南、复苏后治疗指南和脑损伤神经重症监护指南中概述的建议。拟议目标见表2。已确定抗生素相关性脑病的三种不同表型：首先，急性发作的脑病通常伴有临床癫痫发作（主要是刻板阵挛或肌阵挛）或非癫痫性肌阵挛，通常在抗生素给药后数天内出现（通常与头孢菌素和青霉素相关）;第二，以抗生素给药后数天内出现的精神病为特征的脑病（通常与喹诺酮类、大环内酯类和普鲁卡因青霉素有关）;第三，一种亚急性脑病，与开始抗生素治疗后数周出现的小脑征和MRI异常有关（通常与甲硝唑相关）。最常观察到的脑电图异常包括脑病的非特异性体征，例如弥漫性减慢，以及显示三相形态的全身性PD。头孢吡肟仍然是最常报道的神经系统事件相关分子，肾功能不全是头孢吡肟诱导的神经毒性的主要危险因素。开始头孢吡肟后发生神经毒性的中位时间为 4 天。患者通常表现为精神状态改变 （93%）、肌阵挛 （37%） 和/或非惊厥性癫痫发作 （28%）。如果怀疑神经毒性，应监测血清头孢吡肟浓度，并系统地进行脑电图检查以排除 ESz，并评估 PD/三相波。血清谷水平超过 20 mg/L 会增加神经毒性的风险。症状通常随着头孢吡肟剂量减少或停药而改善，中位改善时间为 3 天。一项回顾性研究显示，当头孢吡肟谷浓度低于7.7mg/L时，未观察到神经毒性副作用。相反，当水平超过38.1mg / L时，神经系统不良事件总是存在。
虽然大多数关于长期结局的研究都集中在一般ICU人群，但目前的数据表明，脓毒症幸存者在ICU出院后会出现广泛的认知、精神、躯体和社会障碍。图4中提供了一般说明。一项国际随机试验的二次分析显示，1/3成人脓毒症患者在6个月后死亡，1/3不再能够进行日常生活活动。炎症过程被认为与早期脑部改变有关，但也与长期认知障碍有关。一项前瞻性队列纳入了9年随访的患者，发现脓毒症发作会增加发生痴呆的风险。一项多中心前瞻性队列研究发现，脓毒症相关谵妄持续时间较长与3个月和12个月时的认知功能改变有关。此外，在有认知障碍的脓毒症幸存者中也有海马萎缩的报道。一项系统评价发现，CNS感染、住院时间和抑郁症状是脓毒症后认知障碍的危险因素，而一项大型随机对照试验的数据显示，高龄、ICU住院时间延长和机械通气与认知改变风险较高有关.来自普通危重症和脓毒症患者的有争议的证据表明，血液生物标志物可以预测认知障碍。一般而言，ICU患者IL-6和IL-10水平与ICU出院后认知表现较差有关，但急性期血浆炎症和凝血标志物似乎不是认知功能障碍的良好预测指标。一篇报告强调，在呼吸衰竭或休克后3个月和12个月时，E-选择素和S100B水平升高与整体认知较差有关。血清NSE和干扰素γ水平高与ICU出院后认知能力差有关。
与其他住院患者相比，脓毒症幸存者面临着更高的癫痫发作长期风险。在一个大型队列中，脓毒症后癫痫发作的年发生率为 1.29%，与普通人群和无脓毒症的住院患者相比，发生率比分别为 4.98 和 4.33。在脓毒症幸存者中，年轻患者和患有慢性肾病的患者患癫痫的风险似乎更高。综上所述，这些研究结果表明，脓毒症可能是导致永久性神经系统后遗症的一种未被发现的癫痫风险因素。
脓毒症幸存者会经历长期的情绪和行为改变，包括抑郁症状、焦虑和PTSD。一项纳入脓毒症幸存者的研究发现，12%的患者在ICU出院后6个月出现PTSD，通常起病延迟。ICU出院后，抑郁症状的严重程度与慢性疼痛或创伤后应激有关。还发现患者会出现焦虑、疲劳和睡眠障碍。与常规治疗相比，对ICU出院后脓毒症幸存者提供12个月的初级保健干预可减轻PTSD症状，但并未改善心理生活质量。
与无脓毒症的敏锐度和住院时间相似的机械通气患者相比，脓毒症患者的死亡风险增加，6个月时新发残疾的风险相似。与无脓毒症的匹配患者相比，危重脓毒症患者的医疗资源使用和成本更高，但生存率和健康相关生活质量相似。ICU获得性肌无力是脓毒症的另一种常见并发症，由小神经纤维改变引起。典型表现包括疲乏、肌无力、ICU 住院期间或出院后。ICU获得性肌无力可能是长期发病率和死亡率的又一指标。
SAE 是一种复杂的疾病，需要多学科方法进行诊断和管理。及时识别和治疗潜在感染以及有效控制可能导致继发性脑损伤的全身性因素至关重要。入住 ICU 后，维持适当的氧合、血压和代谢平衡水平至关重要。在整个 ICU 住院期间，重要的是要注意与咪达唑仑和头孢吡肟等特定药物相关的潜在神经毒性作用，并密切监测患者的非惊厥性癫痫发作。基于临床评估、神经影像学和床旁可用的非侵入性工具的多模式方法可能在急性期和长期具有重要的预后意义。急性期靶向神经危重症监护在优化患者预后方面的潜在疗效值得进一步研究。SAE 可能导致永久性神经系统后遗症。急性期发生的癫痫发作增加了对长期癫痫的易感性。ICU 住院时间延长和脓毒症相关性脑病的存在与功能障碍和神经心理后遗症有关，强调在脓毒症患者综合治疗中长期监测的必要性。来源：Sonneville. The spectrum of sepsis-associated encephalopathy: a clinical perspective. Crit Care 2023;27(1):386.斌哥话重症