伏立康唑的治疗药物监测：国内外相关指南概览
伏立康唑是第2代三唑类抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，是目前治疗侵袭性曲霉菌病的一线药物，也可用于氟康唑耐药念珠菌（包括克柔念珠菌）严重侵袭性感染、足放线菌属和镰刀菌属严重感染的治疗[。伏立康唑的作用特点之一是个体差异较大，这是由于该药在人体内的药物代谢动力学（药动学）特征呈非线性，随着给药剂量增加，血药浓度显著升高，谷浓度与剂量相关性不大；同时该药既是细胞色素P450（cytochrome P450 proteins，CYP）2C9、CYP2C19和CYP3A4的底物，也是其抑制剂，临床上与许多药物存在相互作用；而且已有大量研究表明CYP2C19基因多态性、性别、年龄、合并用药等因素都会显著影响伏立康唑的血药浓度。因此，临床使用伏立康唑需要进行治疗药物监测，根据血药浓度调整给药剂量，实施个体化治疗，提高药物的疗效，避免或减少药物不良事件。2013年以来，日本、英国、加拿大、澳大利亚和中国相继发布了伏立康唑的治疗药物监测或个体化用药指南，我们收集这几部指南进行简要综述，以期为伏立康唑的安全、合理应用提供参考。
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1 指南发布情况
2013年3月，日本首先发布了《伏立康唑治疗药物监测的实践指南：日本化疗学会和日本治疗药物监测学会的共识性综述》（简称日本指南）；同年5月，英国发布了《抗真菌药物治疗药物监测（TDM）：英国医学会真菌学会的指导原则》（简称英国指南）；2014年11月，加拿大多家医院联合发布了《三唑类治疗药物监测：从加拿大的角度进行需求评估审查和建议》（简称加拿大指南）；同年12月，澳大利亚墨尔本皇家医院发布了《优化抗真菌药物给药及监测以避免血液恶性肿瘤患者的药物毒性及改善预后的共识性指南（2014）》（简称澳大利亚指南）；2017年，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会发布了《伏立康唑个体化用药指南》（简称中国指南），并于2018年12月发布指南的英文版《伏立康唑的个体化用药：中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会的实践指南》。中国、英国及加拿大指南的证据质量和推荐强度分级标准均采用"推荐分级的评估、制定与评价标准（GRADE）系统"，对证据的分级更为准确，推荐强度更高，更具有参考性。英国、加拿大、澳大利亚指南还涉及其他抗真菌药物。
2 治疗药物监测的执行要点
评价伏立康唑治疗效果的主要药理学参数是药时曲线下面积（AUC）/最低抑菌浓度（MIC）比值，血药谷浓度与临床治疗效果及肝毒性显著相关，尚无证据证明血药峰浓度与治疗效果相关。5部指南均推荐对于使用伏立康唑的患者进行血药谷浓度监测，特别是对于治疗反应差者、疑似出现不良反应者及儿童患者。但对于伏立康唑初始给药剂量、首次监测时机、目标血药浓度范围、剂量调整、重复治疗药物监测等所给出的推荐意见存在差异。
2.1 给药剂量
伏立康唑半衰期长，第1天给予负荷剂量，可使其第2天血药浓度接近稳态浓度。中国及美国药品说明书均推荐成人第1天给予负荷剂量6 mg/kg、1次/12 h，第2天起给予维持剂量4 mg/kg、1次/12 h。中国、加拿大和澳大利亚指南未对伏立康唑初始给药剂量进行特别说明，应理解为默认药品说明书的推荐剂量。英国指南推荐的成人及儿童给药剂量与药品说明书一致，成人口服维持剂量在有临床指征时可增加到300 mg、1次/12 h。只有日本指南的推荐意见较为详细，建议静脉滴注伏立康唑的负荷剂量为6 mg/kg、1次/12 h，维持剂量为3~4 mg/kg、1次/12 h；体重≥40 kg者口服伏立康唑的负荷剂量为300 mg、1次/12 h，<40 kg者150 mg、1次/12 h，维持剂量分别为150~200 mg、1次/12 h和100 mg、1次/12 h。
2.2 首次监测时机
根据Friberg等和Hope的人体药动学研究，给予负荷剂量后，在第2天治疗结束以后伏立康唑在体内可达到稳态浓度。而如果未给予负荷剂量，则受多种因素的影响，达到稳态浓度需4~7 d。因此，中国指南提出在给予负荷剂量伏立康唑后的第5次（第3天）给药前进行首次血药浓度检测。英国、澳大利亚和加拿大指南推荐在用药第2~5天或第3~5天进行首次血药浓度检测，而日本指南建议监测稳态浓度，常规在用药第5~7天进行。
2.3 目标谷浓度范围
国外4部指南推荐的伏立康唑目标谷浓度范围为1.0~5.5 mg/L，而中国指南为0.5~5.5 mg/L。中国指南推荐的目标谷浓度范围依据来源于Jin等纳入21项研究的meta分析结果，21项研究中5项是预防用药研究，16项是治疗用药研究；9项研究来自亚洲。有2项研究把血药浓度范围的下限设为1.0 mg/L，1项研究设为1.5 mg/L。在meta分析中，把血药浓度范围的下限分别设为0.5、1.0、1.5、2.0和3.0 mg/L，上限分别设为3.0、4.0、5.0、5.5和6.0 mg/L。分析结果显示，伏立康唑谷浓度低于0.5 mg/L，治疗成功率显著降低，因此将谷浓度范围的下限设为0.5 mg/L；谷浓度超过3.0 mg/L与肝毒性增加有关（特别是亚洲人），谷浓度超过4.0 mg/L与神经毒性增加有关。实际上2016年还有另一篇纳入24项研究（仅纳入英文文献）的meta分析未被中国指南引用。该meta分析结果显示，伏立康唑谷浓度的范围应为1.0~6.0 mg/L。2项meta分析共同引用的研究有14项，分析结果存在差异，其原因可能与2项研究均未进行亚组分析有关。因此，需要设计前瞻性研究来评估伏立康唑的血药谷浓度范围。加拿大指南对伏立康唑目标谷浓度范围的推荐有预防用药与治疗用药之别，前者为0.5~5.0 mg/L，后者为1.5~5.0 mg/L。日本及英国指南还推荐用谷浓度/MIC比值替代AUC/MIC比值，参考值范围为2~5。但该推荐来自蒙特卡洛模拟，而非真实世界研究，同时药物敏感试验通常不报告伏立康唑的MIC，因此限制了该指标的应用。
2.4 剂量调整
根据血药浓度监测结果进行剂量调整是治疗药物监测的重要内容。中国指南对稳态血药谷浓度低于目标浓度下限或疗效不佳以及高于目标浓度上限或出现不良事件者分别给出了剂量调整方案：低于目标浓度下限或疗效不佳，维持剂量增加50%；高于目标浓度上限且低于10 mg/L，未发生2级或2级以上不良事件时，维持剂量减少20%；高于10 mg/L或发生2级不良事件，停药1次，之后维持剂量减少20%。英国指南则对伏立康唑血药谷浓度低于目标浓度下限时静脉和口服给药进行了区分，建议静脉滴注给药维持剂量可增加50%，最大剂量为6 mg/kg；口服给药维持剂量可由200 mg、1次/12 h增至300 mg、1次/12 h，并提出检查患者用药依从性、停用可能发生相互作用的药物等建议。加拿大指南则就伏立康唑血药谷浓度<0.5、0.5~1.5和≥5.5 mg/L分别给出了维持剂量增加50%、25%和减量25%的剂量调整方案。不同指南推荐的剂量调整方案不一致，需要比较不同群体药动学模型的预测价值，同时进行更多的群体药动学研究。中国指南提出，当存在基于中国人群的群体药动学模型时，建议使用群体药动学方法调整伏立康唑给药剂量。2019年，Liu等[和Chen等分别就基于模型的中国成年血液系统恶性肿瘤患者伏立康唑剂量优化研究和伏立康唑在中国造血干细胞移植患者中的群体药动学研究进行了报道。截至2019年6月，在PubMed和Embase数据库中检索到16项伏立康唑群体药动学研究，其中11项在成人群体、4项在>2岁儿童群体、1项在成人及>2岁儿童群体开展。在这些研究中，体重、CYP2C19基因型、肝功能和合并用药是最重要的协变量，而潜在的或有争议的协变量还有炎症、CYP3A4基因型等。
2.5 重复治疗药物监测
各指南均推荐在调整给药剂量、发生不良事件或疗效欠佳、加用或停用可能发生相互作用的药物时，需要再次进行治疗药物监测。英国指南则推荐在首次监测以后，还应常规进行第2次监测，主要考虑部分患者体内伏立康唑代谢受米氏常数的影响，初始药物代谢饱和，血药谷浓度可在有效范围内，而后续可能出现浓度下降，因此需要进行第2次监测，以确保血药谷浓度稳定在有效范围内。另外，英国、加拿大及澳大利亚指南均推荐在进行序贯给药时需要再次进行治疗药物监测。根据中国药品说明书，健康成人伏立康唑口服后的绝对生物利用度约为96%，在有临床指征时口服和静脉滴注两种给药方法可以互换。但是患者与健康成人相比，口服给药时的生物利用度并没有这么高。Walldorf等对1例侵袭性曲霉病婴儿口服伏立康唑后的药动学进行了研究，结果显示其生物利用度仅为40%~80%，血药浓度也有所降低，需要增加剂量才能达到有效浓度。在Han等、Pascual等和Veringa等的研究中，成人肺移植患者、侵袭性真菌感染患者和住院患者口服伏立康唑的生物利用度分别为45.9%、84.0%和83.0%。
（1）化疗引起的胃肠黏膜炎，腹泻可降低恶性肿瘤患者口服药物的生物利用度。（2）炎症对伏立康唑的血药浓度可能造成一定影响，在感染初期，炎症反应可造成血流加快、毛细血管通透性增加，加速药物在肠道的吸收，使伏立康唑的血药浓度升高；而在炎症恢复期，炎症反应减轻，伏立康唑转为口服序贯治疗时可使其血药浓度下降。（3）伏立康唑与食物同服，生物利用度下降约20%。因此在进行口服序贯给药时，需要根据血药浓度监测结果，调整给药剂量。
3 特殊人群用药
3.1 严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者
对于严重肝病患者应用伏立康唑，日本指南的推荐意见与药品说明书一致，均推荐Child-Pugh A级和B级患者负荷剂量不变，维持剂量减半；而对于Child-Pugh C级患者，因为尚无研究资料，说明书及指南均未推荐给药剂量。中国指南不建议严重肝功能不全的患者首选伏立康唑，必要时可权衡利弊并在严密监测血药浓度和肝功能情况下使用。英国、加拿大和澳大利亚指南未对严重肝功能不全患者的抗真菌药物治疗进行推荐。
目前关于肝衰竭患者伏立康唑的治疗，仅有少量研究及病例报道。Wang等的多中心回顾性研究分析了34例Child-Pugh C级肝硬化患者口服或静脉应用不同维持剂量伏立康唑后测得的51次血药谷浓度。维持剂量为100 mg、1次/12 h的A组患者血药谷浓度为（4.42±2.08）mg/L，34.48%超过目标浓度范围上限（5 mg/L）；维持剂量为200 mg、1次/d的B组患者血药谷浓度为（5.42±1.96）mg/L，47.62%超过目标浓度范围上限；34例患者中8例（23.5%）发生伏立康唑相关不良事件。该研究的结论是维持剂量减半不适合Child-Pugh C级肝硬化患者。Yamada等的研究结果显示，Child-Pugh C级肝硬化患者伏立康唑维持剂量应为肝功能正常患者的1/3。Liu等报道1例使用伏立康唑治疗的肝衰竭患者在维持剂量为100 mg、1次/12 h时血药谷浓度达8.1 mg/L，出现震颤、嘴唇抽搐、脱发等不良事件；将剂量调整为100 mg、1次/d后，血药谷浓度波动在2.5~4.7 mg/L，震颤、抽搐等症状消失。
3.2 儿童患者
中国、加拿大和澳大利亚指南均未对儿童用药剂量给出推荐意见，应理解为默认药品说明书的推荐剂量。中国伏立康唑的药品说明书对2~12岁儿童推荐静脉给药的负荷剂量为9 mg/kg、1次/12 h，维持剂量为8 mg/kg、1次/12 h；口服给药剂量为9 mg/kg、1次/12 h。日本指南推荐的儿童剂量为7 mg/kg、1次/12 h。来自中国的2项研究显示，静脉给药维持剂量为5~7 mg/kg也可达到目标血药浓度。Liu等对107例应用伏立康唑的儿童患者进行了治疗药物监测，其中<2岁者75例，结果显示伏立康唑维持剂量5~7 mg/kg、1次/12 h即可达到有效血药浓度，而>7 mg/kg没有特别获益。Hu等对42例2~14岁应用伏立康唑住院患儿的治疗药物监测结果显示，不同年龄患儿达到目标血药浓度所需伏立康唑平均剂量不同，<6、6~12和>12岁患儿口服给药所需平均剂量分别为11.1、7.2和5.3 mg/kg，6~12和>12岁患儿静脉给药所需平均剂量分别为5.8和4.9 mg/kg。
3.3 其他人群
加拿大指南指出，肥胖患者如果按体重给药，当剂量比正常体重患者增加50%时，药物的暴露量增加2.5倍；但对于体重指数（BMI）≥30 kg/m2的患者，因缺乏相关研究，剂量增加50%的药物暴露量尚不确定。对于肥胖患者按照体重给药，可能会增加药物过度暴露和毒性反应发生风险。基于Pai等的肥胖成人伏立康唑药动学研究，对于BMI≥35 kg/m2的患者静脉或口服给药应按理想体重计算给药剂量。
4 不良事件及其管理
中国指南对伏立康唑使用过量、停药指征和减量指征分别给出推荐意见。药物过量应暂时停药，进行治疗药物监测，对相关不良事件给予处理。不良事件分级依据通用不良事件术语标准4.03版，对发生≥3级不良事件者应停药，对发生2级不良事件者则减量。（1）丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）任何一项>5倍参考值上限（ULN）；（3）严重神经/精神障碍或视觉障碍，日常生活自理受限；（4）皮疹面积>30%体表面积，日常生活自理受限或影响睡眠，需口服糖皮质激素或抗炎药。（4）中度神经/精神障碍或视觉障碍，日常生活使用工具受限；（5）皮疹面积超过10%体表面积，需口服用药治疗，日常生活使用工具受限。
澳大利亚指南则列出以下有关伏立康唑的常见不良事件及处理建议。（1）眼毒性：22%~45%的患者可出现剂量相关视觉障碍，包括视力模糊、畏光、视觉和颜色感知改变，视力障碍是短暂的，无需干预即可在1 h内缓解，通常没有必要停止治疗。（2）肝毒性：4%~9%的患者可出现转氨酶水平明显升高（ALT和/或AST>5倍ULN），18%的患者可出现高胆红素血症（TBil>3倍ULN），停药可能使肝功能恢复正常。（3）皮肤毒性：7%~9%的患者可发生皮疹、瘙痒或光敏反应，应密切监测；若皮疹进展，应停止伏立康唑治疗。应建议患者采取适当的预防措施，避免在治疗期间暴露在阳光下。有报道称长期伏立康唑暴露会导致鳞状细胞瘤和黑色素瘤。（4）骨骼毒性：据报道，血液系统恶性肿瘤或实体器官移植后患者出现骨膜炎、外生骨疣和血清氟含量升高可能与长期使用伏立康唑相关；停止使用伏立康唑，骨痛可缓解，ALP和血清氟含量可恢复正常。（5）神经毒性：14%的患者可发生神经系统不良事件，如躁动、眩晕、精神错乱、焦虑和震颤等，也可出现听觉异常和幻觉等；神经毒性与伏立康唑血药谷浓度>5.5 mg/L有关。
其他指南关于药物安全性未详细论述。
5 药物相互作用
各部指南中对伏立康唑与其他药物及食物的相互作用均有不同程度的描述。英国指南仅提到伏立康唑可通过对CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的影响与多种药物发生相互作用，未详细论述。日本指南详细列出联用药物对CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的作用及对伏立康唑血药峰浓度和AUC的影响，但未给出具体的剂量调整策略。澳大利亚指南列出了伏立康唑与CYP相互作用的关系与强度，伏立康唑既是CYP3A4、CYP2C8/9和CYP2C19的底物，也是其抑制剂，作为CYP底物相互作用的强度分别为（+）、（+）和（+++），作为CYP抑制剂的强度分别为（++~+++）、（++）和（++）。澳大利亚指南关注了药物相互作用致QT间期延长的风险，例如伏立康唑和尼洛替尼联用，可增加其血药浓度，使QT间期延长的风险增高，应避免两药联用。
中国指南和加拿大指南中，关于伏立康唑与其他药物的联用，明确提出不建议联用、联用时需增加伏立康唑剂量以及联用时需密切监测伏立康唑有效性及安全性的建议，同时也关注了伏立康唑对其他药物的影响。中国指南中，不建议与伏立康唑联用的药物包括依非韦伦（400 mg、1次/d）、利托那韦（400 mg、1次/12 h）、圣约翰草、利福平、苯巴比妥、司可巴比妥和异戊巴比妥；加拿大指南中，不建议与伏立康唑联用的药物包括利福布丁、卡马西平和高剂量利托那韦。中国指南中，需增加伏立康唑剂量的联用药物包括依非韦伦（300 mg、1次/d）、苯妥英钠（400 mg、1次/12 h）、利福布丁（350 mg、1次/12 h）、卡马西平和奈韦拉平；加拿大指南则仅建议在与苯妥英钠联用时需增加伏立康唑剂量。中国指南中，需密切监测伏立康唑有效性及安全性的联用药物包括糖皮质激素、西咪替丁、人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂、质子泵抑制剂（奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑）、大环内酯类、口服避孕药等；而加拿大指南中仅提到与HIV蛋白酶抑制剂联用时需密切监测伏立康唑的有效性及安全性。这与中国指南发布时间晚于其他指南，上市后更多的研究为中国指南提供了推荐的证据有关。但加拿大指南提出了其他药物和伏立康唑联用时的剂量调整策略，例如环孢素剂量应减少一半、他克莫司剂量应减至原剂量的1/3等。除此之外，日本指南和澳大利亚指南还提出应关注食物对伏立康唑口服制剂的影响，都提到餐后立刻服药可使AUC下降22%，因此应在餐前或餐后1 h后服药。
除了药物及食物外，也有很多研究显示，机体炎症水平会影响伏立康唑的血药浓度。Encalada等一项纳入50例成人患者的研究显示，伏立康唑血药谷浓度与C反应蛋白（CRP）呈显著正相关（P<0.001）。Gautier-Veyret等一项针对血液病患者的回顾性病例对照研究显示，CRP是伏立康唑血药谷浓度过高的独立危险因素，CRP>96 mg/L的患者与CRP≤96 mg/L的患者相比，伏立康唑谷浓度过高的风险增加27倍。
6 药物遗传学
伏立康唑虽然是CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的底物，但CYP2C19介导的N-氧化是主要的代谢途径。在血浆代谢产物中，伏立康唑-N-氧化物约占72%。因此伏立康唑在体内的药动学变化与CYP2C19同工酶的遗传多态性有关。基于CYP2C19同工酶的催化能力，患者可分为4种表型：（1）广泛代谢型（*1/*1），为表达正常酶活性的野生纯合型；（2）中间代谢型（*1/*2，或*1/*3），酶活性低于野生纯合型；（3）弱代谢型（*2/*2、*2/*3或*3/*3），代谢能力弱；（4）超快代谢型（*17/*17），具有超高代谢活性。超快代谢型在瑞典人、挪威人、丹麦人和埃塞俄比亚人中占18%~22%，弱代谢型在亚洲人群中占15%~20%。在中国人群中弱代谢型占14.7%，高于欧洲白人和非洲人（分别为2.1%和3.7%）。相比广泛代谢型，弱代谢型患者将具有更高的血药浓度、血药峰浓度和AUC。由于在使用伏立康唑前常规进行CYP2C19基因监测的有效性、安全性和经济性还没有确认，CYP2C19基因突变患者的剂量调整方案也不一致，因此中国指南仅提出了"使用伏立康唑的患者需要常规进行CYP2C19基因监测吗？"和"对于CYP2C19基因突变的患者如何给予初始剂量？"等两个问题，没有给出相应的推荐意见。弱代谢型在日本人群中占18.8%，因此日本指南中指出，CYP2C19同工酶的不同基因型可能会影响伏立康唑的血药浓度。澳大利亚指南对CYP2C19同工酶超快代谢型、弱代谢型、广泛代谢型等基因型在不同国家和地区的分布进行了阐述，提出CYP2C19对伏立康唑用药剂量及体内暴露会有潜在的影响，但缺乏体内对照研究，没有提出基于循证证据的指导方针。不同的基因表型虽然会影响伏立康唑的体内浓度，但考虑到伏立康唑的体内浓度受多种因素影响，仍建议在治疗药物监测引导下进行给药方案调整。除了遗传多态性外，患者年龄、体重、肝功能、合并用药、炎症水平以及伏立康唑非线性药动学等都可能影响伏立康唑的血药浓度。
7 结语
伏立康唑在临床应用中已经积累了大量的循证医学证据，目前国内外指南比较一致的推荐意见是使用伏立康唑的患者应给予负荷剂量，并在第3天（达到稳态血药浓度以后）监测血药谷浓度；调整给药剂量、发生不良事件或疗效欠佳、加用或停用可能发生相互作用的药物、序贯给药时应再次进行血药浓度监测；伏立康唑相关不良事件的类型已较为明确，治疗期间发生不良事件后可根据其严重程度分级给予停药或减量等处理；伏立康唑不但是CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的底物，也是其抑制剂，应注意与其他药物联用时的相互作用；伏立康唑在体内的药动学变化与CYP2C19同工酶的遗传多态性有关，对于CYP2C19基因突变的患者无法给出推荐剂量，仍建议在治疗药物监测引导下进行给药方案调整。今后需要进一步开展研究，积累不同用药目的、不同疾病或不同真菌感染、Child-Pugh C级严重肝病和<2岁儿童等人群应用该药的循证医学证据，为临床个体化治疗提供参考。
引用: 林志强, 张清泉, 陈婷婷. 伏立康唑的治疗药物监测：国内外相关指南概览 [J] . 药物不良反应杂志,2020,22 (07): 409-415.
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