慢性阻塞性肺疾病的异质性
1989年，Snider首次提出慢阻肺“表型”的概念，通过韦恩图的形式介绍了慢阻肺经典的3个子集：慢性阻塞性支气管炎、阻塞性肺气肿和支气管哮喘（简称哮喘）。这一概念被纳入1995年美国胸科学会慢阻肺指南，并广为接受。
随着对慢阻肺认识和研究的深入，为了更好地指导临床医生制定治疗方案和开展临床研究，Han等在2010年对“表型”做了更为详细的定义：描述慢阻肺个体之间差异的单一或组合疾病属性，用来区分预后不同（症状、急性加重、治疗反应、疾病进展或死亡）的患者人群。基于临床表现、影像学、生理学及气道炎症等的表型逐渐出现，见表1。
举例如下：
（1）临床表型：
为期3年的NOVELTY研究纳入了11 243例受试者，哮喘、哮喘-慢阻肺重叠和慢阻肺患者分别为5 940（52.8%）例、1 396（12.4%）例和3 907（34.8%）例。
（2）影像学表型：
Han等对慢阻肺Gene研究中的122例受试者进行了基于CT的肺气肿百分比和支气管壁厚度评估，确定了频繁急性加重的影像学表型：支气管壁厚度每增加1 mm，年急性加重率增加1.84倍；肺气肿百分比≥35%的患者中，肺气肿百分比每增加5%，年急性加重率增加1.18倍。
（3）生理学表型：
经典的Fletcher-Peto曲线解释了慢阻肺发病的生理学原因：与健康受试者的肺功能达顶峰后呈自然缓慢下降相比，吸烟易感人群的肺功能呈现加速下降，导致慢阻肺发病。
此外，Agusti和Faner提出了3种与慢阻肺发病相关的肺功能演变轨迹，分别为：
①儿童期较低、成年期正常下降，低于正常，
②儿童期较低、青春期加速升高、成年期加速下降，
③儿童期较高，成年期加速下降。
（4）气道炎症表型：
Kume等进行的前瞻性研究纳入了203例稳定期慢阻肺患者（1期 38例，2期 97例，3期 68例）定性/定量检测痰液嗜酸性粒细胞和气道高反应性，结果显示，33.8%（25/74）的患者（1期 8例，2期 10例，3期 7例）痰液嗜酸性粒细胞增多（≥3%），其中44.4%（4/9）患者气道反应性增加（乙酰甲胆碱2.5 mg/ml，FEV1下降>20%），这些患者吸入ICS治疗，而痰液嗜酸性粒细胞在0~3%的患者未吸入ICS，前者对糖皮质激素反应好［急性加重：2/25（0.08%）vs. 4/15（26.7%）］。
Pavord等的研究，纳入患者中D组占比≥94%，接受靶向IL-5的美泊利单抗治疗，外周血嗜酸性粒细胞增多（入组时≥150/μl或前一年有过≥300/μl）的患者（462例）急性加重率较正常的患者（319例）降低（1.40次/年 vs. 1.71次/年，RR=0.82，P=0.04），虽然差异具有统计学意义，但急性加重率仅轻度下降。
Doyle等研究发现不同于支气管哮喘中IL-5对嗜酸性粒细胞的活化，慢阻肺中嗜酸性粒细胞的活化因子为IL-33，通过刺激IL-13增加，促进巨噬细胞释放基质金属蛋白酶12（matrix metalloproteinase，MMP-12），导致肺气肿的发生。因此，同样表现为嗜酸性粒细胞增多，慢阻肺和哮喘的通路并不相同。
由上所述，目前关于慢阻肺的表型分类繁多，且部分被纳入慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD中，以期指导个体化治疗。
以（“chronic obstructive pulmonary disease”or“COPD”）and“phenotype”为关键词检索PubMed数据库，显示关于表型的研究自2009年开始明显增多，至2021年仍处于增长趋势。
基于表型的临床研究在个性化的治疗方面进行了有益的探索，但存在以下问题：
（1）表型特征存在不稳定性。
Schumann等的研究显示，在慢阻肺整个病程中，无论是稳定期还是急性加重期，外周血嗜酸性粒细胞均存在显著变化，因此单靠这一指标并不能可靠预测对ICS的反应性。
（2）不同表型之间存在重叠，相同表型之间存在异质性。
NOVELTY研究的入组人群［哮喘（52.8%）、哮喘-慢阻肺重叠（12.4%）和慢阻肺（34.8%）］在改良英国MRC呼吸困难评分（mMRC）、圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）和慢阻肺评估测试（CAT）评分分布、肺功能、外周血嗜酸性粒细胞上均出现了重叠和异质性/组间变异。
（3）真正有意义的表型实际上和疾病本质关联更为密切。
慢阻肺Gene研究的数据显示影响慢阻肺预后的表型仅为慢性阻塞性支气管炎、阻塞性肺气肿、哮喘-慢阻肺重叠及频繁急性加重。
因此，基于表型的临床研究并没有从根本上解决“区分预后不同的患者人群以指导个体化治疗”的目标，出现这种情况的主要原因在于表型本身更关注临床表现，而与疾病本质的关联并不密切。
就像“盲人摸象”，尽管发现了越来越多的不同表征，但最根本问题是，我们需要认识其本质为象。这些表型中部分与疾病本质特征关联更为密切一些，比如慢性阻塞性支气管炎型和阻塞性肺气肿型虽然是以表型的面目出现，但实质是对疾病本质认识的回归。
从疾病的本质出发，经典的慢阻肺包括慢性阻塞性支气管炎、阻塞性肺气肿，以及两者并存的情况，其肺功能表现为不完全可逆的气流受限。
而该肺功能特征是目前GOLD中确诊慢阻肺的必备条件，但目前GOLD不再强调这些病理类型的特征和区分，肺功能成为慢阻肺诊断的“金标准”，这种情况模糊了慢阻肺的异质性。
按照目前的定义，那些表现为支气管舒张试验阳性，但第1秒用力呼气容积（FEV1）在吸入支气管舒张剂后不能达到正常低限者，根据GOLD依然符合慢阻肺的诊断标准。
而根据全球哮喘防治创意（global initiative for asthma，GINA）中对支气管哮喘的诊断标准，这类患者又可以被诊断为哮喘。而且，这里还不包括部分更不典型的哮喘，即存在气流受限，而支气管舒张试验阴性的哮喘。
慢阻肺Gene和SPIROMICS的研究慢阻肺患者群体分别报告了高达36%和35%的特异质患者比例，这一数据远远超过了普通人群（11.5%），同时也报道了18%和16%的哮喘患者比例，而哮喘患者中特异质比例分别为44%和42%。上述两个研究表明，按照目前的诊断标准，慢阻肺患者中会有相当比例的哮喘患者，并对研究的结果造成影响。
因此，根据GOLD中慢阻肺的定义，目前的慢阻肺实际上包括了经典的慢阻肺，以及临床表现不典型的哮喘和经典慢阻肺合并支气管哮喘的情况。
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