围术期监测组织灌注的细微变化并确保人体各组织器官得到持续、充足的氧供是麻醉医生的重要工作。目标导向治疗(GDT)是临床上改善组织灌注最常用的方法之一。然而，越来越多的研究对GDT改善患者预后的价值提出了质疑。选取正确的靶点指标进行监测、诊断和治疗是有效实施GDT的前提条件，而关于GDT最佳指标的选择却仍未达成共识。笔者检索整理了GDT指标的相关文献，旨在探讨GDT指标选择的新方向。一、GDT面临的挑战
1983年，Shoemaker等提出利用生理指标来指导术中麻醉管理的方法，即GDT。GDT通过监测这些指标的变化可发现早期组织氧输送(DO2)和氧消耗之间的不平衡，及时采取补液、使用血管活性药物等干预措施，进而优化组织灌注、避免器官功能障碍的发展。2001年，Rivers等首次提出了早期调节脓毒症患者CVP、MAP、红细胞压积等多个生理指标以达到氧供需平衡的早期目标导向治疗(EGDT)，研究结果显示，接受EGDT脓毒症患者的住院死亡率为30.5%，而接受标准治疗脓毒症患者的住院死亡率为46.5%。Rivers的EGDT理念获得了很大的成功，EGDT也被纳入第一版拯救脓毒症指南(2004年)。然而，近期有学者进行了3项大规模多中心研究：研究一共纳入了4 000多例感染性休克患者，3项研究的试验设计和流程、患者纳入、排除标准以及研究方法基本一致，最终得到的结论也高度一致，即EGDT并不能降低患者的90 d死亡率或围术期不良事件的发生率。针对这一结果，Parker等发现这3项研究的大多数患者没有任何心输出量(CO)监测，而且在干预治疗方面，约25%~30%的EGDT组患者没有达到设定指标。3项研究结果反映了目前GDT面对最重要的问题是，什么样的生理指标才是最有针对性的，什么样的监测是最有益的。如果不能寻找到正确的靶点指标，那么GDT实际上只是没有目标的盲目治疗。
二、GDT指标选择的现状
在众多生理指标之间，GDT中所应采取的最有效指标充满了争议。目前GDT主要使用的生理指标有3类：第1类指标是循环稳定性的指标，如BP、CO、每搏输出量(SV)等；第2类指标是容量反应性指标，如脉搏压变异度(PPV)、每搏量变异度(SVV)以及CVP等；第3类指标则是以组织灌注指标，包括中心静脉氧饱和度(ScvO2)、乳酸和组织氧饱和度等(StO2)。第1类指标是最早用于GDT的指标之一。然而，由于患者群体和手术类型的异质性，此类指标通常没有明确的阈值指导治疗，研究结果差异性较大。1项前瞻性随机研究发现，在100例预期失血量大于500 ml的择期大手术患者中，以食管多普勒引导优化最大SV为目标导向的术中液体给药可提前恢复胃肠道功能，降低术后恶心呕吐的发生率，缩短术后住院时间。而Pearse等在1项对接受胃肠道大手术的高危患者进行的随机试验中发现，使用CO为目标的血流动力学治疗并没有减少并发症和30 d死亡率。第2类指标有着统一明确的干预阈值，一般认为CVP 8~12 mmHg、SVV<13%、PPV<10%是GDT维持的指标。SVV目前被认为是液体反应性和前负荷状态的简单而敏感的预测指标，由SVV指导的GDT能够优化血流动力学和氧供，降低术后器官功能障碍和发病率的风险。1项系统回顾性研究显示，在机械通气患者中，动态血流动力学监测指标如SVV、PPV在预测容量反应性方面优于CVP等静态指标。然而应用这些指标的EGDT指导下，脓毒症患者的死亡率仍高达30.1%。这提示只通过改善体循环，难以彻底纠正脓毒性休克的病理生理过程，必须进一步细化血流动力学管理，改善微循环，才能进一步改善脓毒症患者预后。
Meng等认为血流动力学的管理是由预负荷、CO、血压、器官灌注、DO2、组织氧合和患者预后等多个相互关联的指标组成的阶梯，CO、SVV、PPV是位于中游的指标，第3类指标ScvO2、乳酸、StO2是位于更上游的指标。一般认为ScvO2降低是组织灌注不足的重要表现，以ScvO2>70%为目标进行GDT有助于降低脓毒症患者的死亡率。而最新研究发现，在EGDT治疗过程中，如果脓毒症患者ScvO2升高至90%以上，死亡率反而高于ScvO2正常者，原因可能是感染性休克导致组织器官对氧的摄取利用能力极低以致无法利用氧。血清乳酸水平是组织低灌注的良好生物标志物，并且与危重症患者的预后相关。1项旨在验证乳酸清除率和ScvO2作为感染性休克早期液体复苏目标的研究发现，在接受CVP≥8 mmHg、MAP≥65 mmHg治疗的感染性休克患者中，与维持ScvO2≥70%治疗相比，维持乳酸清除率≥10%的GDT院内死亡率无差异。而1项荟萃分析表明，与ScvO2相比，乳酸清除率指导治疗可降低感染性休克患者住院死亡率，缩短ICU住院时间；并且建议每2 h重复测量1次乳酸，以指导复苏和使患者乳酸水平正常化。但是ScvO2和血清乳酸作为组织灌注监测指标存在一定的局限性，瞬时的高乳酸血症不一定能够预测临床预后不良，而且ScvO2和乳酸水平监测需要间歇采血和一段时间的延迟，这给持续监测带来了挑战。
近年来的研究发现，StO2能够早于血清乳酸水平、MAP和ScvO2等反映全身组织灌注的综合指标发现早期器官缺血、局部代谢紊乱等组织灌注异常情况。因此，越来越多的研究开始选择StO2作为GDT指导干预治疗的指标。
三、StO2作为GDT指标的应用
StO2是利用近红外光谱技术(NIRS)对区域组织中动脉、静脉和毛细血管的血红蛋白氧饱和度的1个综合估计值，可反映监测区域组织灌注的情况，具有监测微循环组织灌注的潜在价值。StO2监测系统不依赖于血液的搏动情况，即使在低温、低血压、脉搏微弱的特殊情况下也可以连续、实时、无创地进行监测。根据电极片粘贴的部位不同，NIRS可对多个部位进行StO2监测，目前比较常用的监测组织为脑组织氧饱和度(SctO2)和肌肉组织氧饱和度(SmtO2)。
1．SctO2
SctO2监测一般将电极片置于前额两侧，其数值反映了大脑额叶皮质组织灌注情况，健康志愿者SctO2正常范围约为70%±6%(95%CI：58%~82%)。大多数NIRS设备计算SctO2值时，假设20%~25%的动脉血和75%~80%的静脉血对信号的贡献率是固定的(忽略约5%的毛细血管血容量)。按照典型动脉血氧饱和度的平均值为97%，静脉血为60.7%，可以计算出正常的SctO2水平约为69.8%(97%×0.25+60.7%×0.75)，这与健康志愿者的值接近；如果标准偏差为6%，这意味着SctO2低于58%(69.8%-1.96×6%)表示脑灌注不足。目前研究认为围术期低于临界值(通常为50%~60%)的SctO2与神经系统并发症的增加以及死亡率的增加有关。荟萃分析结果表明，在心脏手术期间使用SctO2维持在基线的80%以上的个体化干预可降低术后认知功能障碍(POCD)的发生率，并且使用NIRS监测不会导致额外的心血管事件发生。此外，也有研究者探索了基于个体SctO2基线值GDT。Rogers等研究表明，体外循环期间将SctO2维持在基线值的70%以上不能够改善患者术后3个月3个核心认知领域的脑功能。徐青荣等研究表明，在全麻髋关节置换术老年患者中以SctO2为导向使用小剂量去甲肾上腺素维持SctO2变化率≤10%、MAP波动幅度不超过基础值20%能够提高术后7 d时蒙特利尔认知评估量表评分，降低POCD发生率。而1项以实现MAP、SctO2与基线值相比下降小于20%目标的研究发现，在接受心脏手术的高危患者中，基于SctO2个体化GDT治疗并没有产生更好的结果；而在不考虑干预分组只考虑是否达到目标的二次分析显示，术前个体化SctO2目标的实现可能与较低的发病率相关。这提示在基于SctO2的GDT中，使用各种干预措施达到设定的SctO2指标是尤为关键的。
2．SmtO2
在全身血流动力学调节中，当组织灌注不足时，为保证重要器官(如脑、心脏)的灌注，次要脏器(如胃肠道、肌肉、皮肤等)的血液灌注会代偿性的减少。根据人体血流的再分配调节机制，当CO减少时，机体以牺牲躯体组织灌注为代价优先维持大脑、心脏等重要脏器的血流，肌肉组织可能首先出现灌注不足的情况，因此，通过监测肌肉组织的氧合状况可以更敏感地了解全身组织的灌注情况。Crookes等通过对707名健康志愿者和150例创伤患者研究，证实了鱼际SmtO2的降低反映了严重的全身灌注不足。Kopp等研究进一步表明，在心脏术后早期恢复期，SmtO2低于75%是术后乳酸清除率下降的预测因子，并且优于BP、ScvO2和CI。与SctO2相比，Liu等研究表明，在腹腔镜结直肠手术中实施采用SVV引导下的GDT虽不能增加SctO2，但术中前臂、小腿区域SmtO2得到明显改善。因此，在反映组织灌注方面SmtO2可能是比SctO2更加敏感的指标。王洁研究表明以SmtO2为目标导向的血流动力学管理，能够维持腹腔镜下胃肠道肿瘤根治术的高血压患者术中良好的组织灌注，减少术后急性肾功能下降的发生率，提高患者术后恢复质量。田丹丹等研究表明，基于SmtO2指标的GDT降低了腹腔镜子宫切除术患者术中中心静脉血乳酸浓度，能够改善组织灌注，提高术后恢复质量。van Beest等在1项接受腹部大手术的40例高危患者中，将鱼际SmtO2 ≥80%作为目标进行干预治疗，研究结果显示，2组患者并发症发生率无差异(GDT组9例vs.对照组13例；P值＝0.34)。虽然接受基于SmtO2的GDT患者有着较少的并发症，但由于样本较小，这项研究并未显示出支持或反对靶向SmtO2的明确趋势。在1项前瞻性队列研究中，Li等发现将接受机器人子宫切除术患者的前臂区域SmtO2维持在>70%可能是预防术后恶心呕吐的1个潜在治疗指标。Li等在随后的大样本多中心研究中检验了这一指标，研究结果表明，虽然术中个性化基于SmtO2目标导向的术中血流动力学管理在改善SmtO2降低方面是有效的，但并不能减少术后24 h恶心呕吐的发生率；而在BMI>25 kg/m2患者的亚组分析中，术后24 h PONV发生率从对照组的41%(66/160)降低到干预组的24%(44/183)(RR值＝0.58；95%CI：0.42~0.80；P<0.001)。因此，在监测SmtO2的基础上，通过尽早实施有效的GDT，以改善患者微循环，维持有效的组织灌注和细胞氧供需平衡；从而减少术中及术后并发症的发生。
为了更好使用SmtO2评估微循环功能情况，还可以使用血管闭塞试验(VOT)，其原理是：用止血带加压阻断动脉使之短暂缺血后，根据组织灌注的情况，SmtO2的数值会有1个先下降再恢复的变化；其中下降支反映了局部组织氧消耗的情况，上升支反映了缺血后组织再灌注的情况，通过对上下支斜率以及SmtO2数值的分析，可以综合评估微循环功能情况。VOT的衍生参数与微循环功能受损的疾病密切相关：Dipla等发现未经治疗的高血压患者的VOT后SmtO2的下降支、上升支斜率均减小；Horiuchi等研究表明，VOT中SmtO2再灌注期的曲线下面积可作为评价中老年女性动脉粥样硬化进展的微血管功能的指标之一；Townsend等研究表明，前臂VOT中SmtO2最低值，SmtO2上升支斜率均与胰岛素敏感性指数呈正相关。然而由于术中计算VOT后SmtO2变化参数过程比较繁琐，其作为干预指标指导GDT的价值还有待进一步的探索。
四、基于StO2的GDT实施人群与方法
由于自身的代偿能力较强，低风险患者在整个围术期都可能维持着足够的组织灌注；无论是否优化围术期血流动力学管理，低风险患者都可能有着良好的预后。因此，GDT最有可能使脓毒症、接受高风险手术等容易出现组织灌注不足的患者受益。Colin等在脓毒症患者液体复苏治疗早期6 h内的观察性研究中发现，咬肌组织氧饱和度可准确识别ScvO2>70%的患者，并且是28 d内死亡率的有力预测因子。1项系统回顾发现，对接受结直肠手术以及高风险手术的患者实施食管多普勒监测引导的GDT，能够降低术后并发症，但对于接受中风险手术的患者没有其改善作用。患者术前营养状况差、心肺功能受损、既往器官功能障碍等因素，以及急诊手术、复杂手术、失血量多等手术因素都会增加手术风险，一般将预计术后住院死亡率超过5%定义为高风险手术。Scheeren等建议在心脏和颈动脉手术、高风险非心脏手术等高脑灌注受损风险手术期间使用基于SctO2的GDT，有助于改善脑灌注，减少POCD的发生。值得注意的是，目前围术期基于StO2的GDT研究都基本只关注术中阶段，理想的GDT应当延续到术后。采取安全、有效的干预措施以达到设定指标是GDT的关键。临床上通常使用的补液、输血、吸氧、以及血管活性药物如多巴酚丁胺、去甲肾上腺素等改善组织灌注措施都可以用来升高StO2。Chan等在心脏手术中研究发现，常温体外循环、硝酸甘油、丙泊酚等术中干预因素也会引起SctO2升高。Mittnacht等认为采用结合大脑和外周肌肉组织多点监测StO2，可以提高StO2监测组织低灌注的敏感性、特异性和阳性预测值。此外，在手术期间使用SmtO2监测时，还需要维持一定的肌松效果，以避免肌肉震颤所带来的组织氧消耗。
五、局限性
任何监测组织灌注技术都有一定的局限性，NIRS技术也不例外。皮肤色素、颅骨厚度、年龄、体重指数、手术体位等因素都会对StO2监测产生影响。此外，不同StO2监测设备在光波波长以及发射器和探测器之间的距离方面存在差异，不同设备测得的数值临床上的一致性不足。因此，在使用StO2指导干预治疗之前需要了解特定设备的阈值。
六、小结
自GDT提出以来，先后有MAP、SV、SVV、ScvO2、StO2等多个生理学指标作为干预治疗的指标。多个指标的出现是因为人体器官组织内明显缺乏实际的灌注靶点。理想的GDT指标应该能够实时地反映组织灌注情况，准确地预测患者病情的严重程度，并指导进一步地干预治疗以改善患者的预后。此外，还要尽可能减少对患者的创伤。StO2是最为接近这一目标的生理指标之一，但目前基于StO2的GDT的研究监测部位的设置、干预阈值各不相同，导致研究结果异质性较大，未来还需要更多大样本、多中心、前瞻性的研究进一步验证StO2作为GDT指标的价值。
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