带状疱疹疫苗预防接种专家共识2022
带状疱疹疫苗预防接种专家共识
摘要
带状疱疹是由初次感染后潜伏在脊髓后根神经节或颅内神经节内的水痘‐带状疱疹病毒（varicella‐zoster virus，VZV）再激活引发的一种常见的感染性疾病，主要影响老年人群，发生带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是最重要的并发症，其疾病负担重，生活质量影响大。
接种带状疱疹疫苗是预防带状疱疹及其PHN的重要措施，已成为部分西方发达国家成人疫苗接种及免疫规划的重要组成部分。
我国经济发展迅速，人们对生活质量的追求越来越高，特别是老年化进程显著加快，科学规范预防带状疱疹及其PHN是一个重要的公共卫生课题。
为此，中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会和中华医学会皮肤性病学分会老年性皮肤病研究中心组织皮肤科、感染科、预防医学、风湿免疫科、疼痛科等多个学科专家，就带状疱疹疫苗的安全性、有效性、免疫策略、推荐接种人群等问题进行反复讨论并达成共识，以指导带状疱疹疫苗科学、合理化接种。
一、带状疱疹的流行病学及防治现状
带状疱疹的发生与年龄增长、细胞免疫缺陷等原因密切相关。带状疱疹及其并发症给患者及社会带来了沉重的疾病负担。
1. 流行病学：
2. 疾病负担：
带状疱疹及PHN给患者带来很大的经济负担，也严重影响患者的生活质量。
据估计，我国50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例在150万例以上，经济负担超过13亿元。
疼痛是影响带状疱疹患者生活质量的最重要因素。
疼痛的性质多样，可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样或撕裂样，可以一种性质的疼痛为主，也可以多种性质的疼痛并存。
带状疱疹急性期的疼痛显著影响年轻患者的工作能力，发病后工作时间平均减少27 h，工作效率额外减少34 h。
3. 带状疱疹及PHN治疗现状：
4. 预防的重要性：
近年来带状疱疹的发病率呈缓慢上升趋势，随着人口寿命延长，预计PHN的总患病率将会上升，从而增加公共卫生负担。
带状疱疹及PHN对患者健康相关生命质量带来了巨大冲击。
现今带状疱疹的治疗多以抗病毒及对症治疗为主，尚无特效药。
接种疫苗是最有效可行的预防手段。
二、带状疱疹疫苗的作用机制与研发历史
1. VZV感染后免疫及带状疱疹疫苗作用机制：
2. 带状疱疹疫苗的研发历史及进展：
带状疱疹疫苗研发涉及减毒活疫苗、重组疫苗和灭活疫苗3种技术路线。
2006年5月，Merck公司生产了带状疱疹减毒活疫苗（zoster vaccine live，ZVL），包含用于制备水痘疫苗的VZV Oka株，每剂含有19 400 空斑形成单位（plaque forming unit，PFU）的Oka/Merck株VZV。
目前ZVL并未在中国大陆获批，仅在中国香港、澳门和台湾地区使用。
据了解，我国也积极开展带状疱疹减毒活疫苗的研发，并取得了一定的进展。
此外，葛兰素史克公司研发生产了含佐剂的重组带状疱疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV），包含50 μg VZV糖蛋白E（glycoprotein E，gE）和AS01B佐剂系统。
其中gE是VZV衣壳的主要成分，是激发VZV特异性抗体和T细胞应答的主要靶抗原。
AS01B可导致注射部位肌肉和引流淋巴结中先天性免疫应答的快速而短暂激活，进而使活化的抗原呈递细胞数量增加，促进产生高水平的gE特异性CD4+T细胞和抗体。
2017年10月，RZV经美国食品药品监督管理局批准用于预防≥50岁成人带状疱疹，并于2020年6月在中国正式上市。
带状疱疹灭活疫苗的研发主要集中于免疫功能低下的人群，目前国内外尚无一款疫苗获批。
3. 带状疱疹疫苗在全球的使用经验：
ZVL和RZV目前已在全球62个国家获批，截至2021年2月，ZVL在全球已接种5 100万剂次。
在RZV已获批的36个国家中，已有10个国家对带状疱疹疫苗进行指南推荐，其中7个国家优先推荐接种RZV。
欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局目前均已批准RZV在18岁以上免疫功能低下或接受免疫抑制剂治疗的患者中的使用。
4. 带状疱疹疫苗的免疫原性：
5. 疫苗有效性及持久性：
（1）保护效力：
ZVL疫苗效力的关键Ⅲ期临床研究共纳入38 500名60岁及以上的受试者，平均随访3.13年。结果显示ZVL预防带状疱疹的总体疫苗效力为51.3%，预防PHN的效力为66.5%。
疫苗效力不存在性别差异，但观察到在老年人群中年龄相关的疫苗效力有明显的衰退现象。
RZV的两项关键Ⅲ期临床研究共纳入29 305名受试者，分别评估了≥50和≥70岁的人群接种两剂次RZV、间隔两个月肌肉注射给药的效力和安全性，平均随访3.2和3.7年。结果显示，其对≥50岁人群预防带状疱疹的保护效力为97.2%，对年龄≥70岁人群的保护效力为91.3%。针对PHN的效力在≥50岁人群的受试者中为91.2%，在年龄≥70岁的受试者中为 88.8%。亚洲受试者中，疫苗效力与其他地区差异无统计学意义。
此外，免疫缺陷患者如自体造血干细胞移植的受者接种两剂次RZV后，带状疱疹的发病率显著降低，疫苗保护效力为68.2%。
（2）保护作用的持久性：
疫苗保护作用的持久性是中老年接种者关注的重要问题。
ZVL预防带状疱疹的总体疫苗效力51.3%。
在7~11年的长期研究中，预防带状疱疹的总体疫苗效力为21.1%。RZV接种后第4年，对≥50和≥70岁人群预防带状疱疹的保护效力分别达到93.1%和87.9%，提示RZV接种后第1年与第4年保护效力相当。
10年随访研究发现，体液免疫水平是接种前的6.0倍，细胞免疫水平是接种前的3.5倍，数学模型预测疫苗相关免疫应答在首次疫苗接种后可维持至少20年。
（3）真实世界数据：
真实世界研究中评估接种ZVL后8年内的长期有效性，在接种后的第1年对带状疱疹的保护效果为67.5%，第2年降至47.2%，到第8年时为31.8%，总体保护效果为49.1%。
而在一项回顾性队列研究中发现，RZV的总体保护效果为 85.5%，针对50岁≤年龄<80岁和年龄≥80岁人群的保护效果分别为86.8%和80.3%。针对5年内有ZVL接种史的受试者，RZV的保护效果为84.8%。
（4）疫苗使用成本效益：
据估计，对于年龄≥50岁免疫功能正常的成人，接种RZV与未接种相比，每质量调整生命年平均花费31 000美元。
在概率敏感性分析中，模拟了 73.5%（38.8%~96.3%）完成两剂次接种、90%和69%完成一剂次接种的效果，RZV接种仍然是最具成本效果的策略。
一项评估RZV接种对北京市50岁以上人群公共卫生影响的卫生经济学模型分析显示，平均每8人接种RZV可预防1例带状疱疹病例发生，接种后卫生经济学效益最高的是50~59岁人群。
此外，在香港开展的成本效益研究也显示，与60岁、70岁和未接种组相比较，50岁年龄组及早接种RZV组更具成本效益。
大规模接种RZV可预防大量带状疱疹/PHN病例的发生，大幅减轻带状疱疹疾病负担对医疗卫生体系的影响。
三、接种带状疱疹疫苗的不良反应及处置
RZV在临床试验阶段积累了较多的安全性数据。
与其他疫苗类似，接种RZV可引起接种部位或全身不良事件。
常见的局部不良反应包括注射部位疼痛（78.0%）、发红（38.1%）和肿胀（25.9%），轻者无需特殊治疗，注意局部清洁和预防感染即可，重者可给予冷敷；
最常见的全身反应是肌痛（44.7%）和疲乏（44.5%），其次是头痛（37.7%）、寒颤（26.8%）、发热（20.5%）和胃肠道症状（17.3%）。
局部和全身反应大多为轻中度，持续时间短暂（中位持续时间为≤3 d），对症处理即可。
临床试验研究中也报道了罕见的严重不良事件以及潜在的免疫介导疾病（potential immune-mediated disease，pIMD）。
pIMD包括自身免疫性疾病和其他可能有或可能不具有自身免疫病因的炎性和（或）神经类疾病，RZV报道≥10例的pIMD为风湿性多肌痛、类风湿关节炎、自身免疫性甲状腺炎和银屑病，报道3例的pIMD为格林-巴利综合征，但与安慰剂组的发生率相当，现有证据不足以建立接种RZV与其的因果关系。
一旦发生此类疑似预防接种异常反应需积极处理。
18岁以上伴有特殊疾病的人群以及50岁及以上伴有一个或多个慢性疾病人群接种RZV的安全性与对照组相似，未发现与疫苗接种有关的特殊或严重不良反应。
四、带状疱疹疫苗的免疫程序、禁忌证和注意事项
基于目前国内带状疱疹疫苗的可及性，以下推荐主要针对RZV。
五、特殊健康状况人群的接种建议
六、问题与展望
随着我国人口老龄化加剧，带状疱疹已经成为一个公共卫生问题。可以预计，在我国广泛接种带状疱疹疫苗可降低老年人群疾病负担，提高生活质量，促进健康老年化。
目前全球已上市的两种带状疱疹疫苗ZVL和RZV都有一定的局限性，因此开发更丰富的带状疱疹疫苗平台也是未来发展的方向。
目前中国正在开展带状疱疹减毒活疫苗对≥40岁的健康人群的随机对照研究。
未来mRNA疫苗、病毒载体疫苗以及使用其他佐剂的重组亚单位疫苗也值得期待。
此外，大样本前瞻性高质量带状疱疹流行病学研究和疾病负担的数据比较有限。
要重视带状疱疹疫苗在人群中使用及其价值，需要有中国的数据支撑。
目前带状疱疹疫苗的保护效果和安全性数据主要来源于全球临床试验数据，虽然入组人群中包括中国香港、台湾地区人群，但仍缺少大规模中国大陆人群的临床试验数据。
需进一步研究疫苗在我国人群中的保护效力、安全性，特别是疫苗大规模使用后真实世界研究的数据。
关注免疫功能低下人群特别是HIV、恶性肿瘤、血液病、自身免疫疾病、实体器官移植以及接受免疫抑制剂治疗等患者疫苗的合理接种。
这一类患者带状疱疹发生风险显著增高，预防带状疱疹及PHN发生更有必要，但由于50岁以上普通人群接种的免疫策略可能不完全适用于这类患者，应针对这部分特殊健康状况人群开展疫苗免疫效果和安全性评价，同时评估治疗药物对接种效果的影响，为科学制订该类人群免疫接种策略提供循证医学的依据。
引用: 中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会, 中华医学会皮肤性病学分会老年性皮肤病研究中心. 带状疱疹疫苗预防接种专家共识 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(8) : 538-543.