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病例学习：不对称的运动和感觉症状，该疾病越来越少见，诊断有挑战性。

啰嗦探案 离床医学 2023-11-22
收录于合集
#文献学习 250 个
#实战病例 265 个
#影像心电 513 个


病例报告

患者，31岁，女性，白人。

5年前，确诊了HIV感染，但拒绝接受随访。

下肢严重的灼痛伴麻刺感，不对称无力，经过6个月，逐渐恶化并进展到累及上肢；不能独自走路或吃饭。

入院时：

营养不良，余体格检查无异常。
神经系统检查:
嗜睡、定向障碍和精神运动迟缓。
四肢不对称运动力量减弱(分级标准Medical Research Council Scale)：右上肢伸展2/5 级，双侧下肢伸展3/5级；其余4/5级。
肌腱深反射对称，且右肱桡肌反射和双侧髌骨反射消失。
右侧尺桡分布的针刺敏感性受损。

辅助检查：

肌电图(EMG)与多发性单神经炎（MNM）一致。
MNM：严重的上肢和下肢多灶性脱髓鞘和轴突丧失。

颅脑MRI(图)与HIV脑病一致：

Fig. 1 
Brain MRI. Axial T1 (a-b), T2/FLAIR (c-d), DWI (e-f) and ADC-map (g-h). Bilateral relatively symmetric periventricular and deep white matter T2/FLAIR hyperintensity predominantly in the posterior supratentorial area. Areas of restricted diffusion were not observed

CD4+细胞：75个/ μL (8%)。
HIV RNA：633000 cp/mL。

血CMV DNA：64000 cp/mL。
血CMV抗原：阴性。
血CMV抗体：IgG阳性，IgM阴性。
此外，5年前的电子病例证实之前血清CMV IgG呈阳性，表明CMV重新激活。

脑脊液：7个细胞，蛋白1.19 g/dL， 葡萄糖49 mg/dL。
脑脊液细菌和真菌培养：阴性。
脑脊液CMV DNA：阳性，14400 cp/mL。
脑脊液HIV RNA：阳性，184222 cp/mL。

即使患者没有报告相关症状，经组织学证实，弥散性巨细胞病毒病累及胃肠道(食管和结肠)。排除视网膜受累。

治疗方案调整：

由于弥散性巨细胞病毒病是最可能导致MNM的原因，开始静脉注射更昔洛韦(5 mg/kg，q12h)。


由于没有明显的临床改善，7天后，静脉注射膦甲酸钠(90mg/kg，q12h)加强治疗。
联合治疗持续3周。


之后血液CMV DNA检测不到。
患者拒绝进行新的腰椎穿刺。
开始维持治疗：缬更昔洛韦 900mg/d，口服。


在2周的针对巨细胞病毒疾病联合治疗后，虽然缓慢但有明显的临床反应。
开始抗逆转录病毒治疗，ART方案：恩曲他滨/替诺福韦和度鲁特韦（dolutegravir，HIV整合酶抑制剂）。


出院：

患者的神经症状，包括神经认知和运动功能逐渐改善，开始了康复计划。
患者被转到康复中心，2个月后出院。

随访：

开始HAART治疗3个月后，CD4细胞改善(313个/μL，27%))， HIV RNA检测不到。

6个月后，持续免疫恢复(CD4细胞722/μL，24%))、病毒学抑制后，停用缬更昔洛韦维持治疗。


自最初症状出现至12个月时，未表现出神经认知障碍，能够恢复正常的日常活动。
除右手指伸直和下肢伸直4/5级外，整体运动力量均恢复正常；右上肢针刺敏感性仍有下降。
她报告下肢神经性疼痛，使用普瑞巴林225mg，bid。
肌电图显示上肢神经再生，右下肢再生程度较低。


病例学习

什么是多发性单神经炎？
多发性单神经炎(MNM)是一种不常见的周围神经病变，通常表现为不对称的运动和感觉症状，累及两条或两条以上的周围神经。


两种病因机制

在HIV感染的MNM患者中，有两种病因机制已被描述:
自身免疫，在没有AIDS的患者中通常是一种有限形式；
以及在艾滋病患者中普遍存在的巨细胞病毒(CMV)活化。


CMV病发病率

晚期艾滋病患者中CMV的活化最常表现为视网膜炎、结肠炎和食管炎。神经系统受累较少见，可表现为脑炎、脊髓炎、多神经根病和多发性单神经炎。

在ART时代，高达40%的晚期HIV感染患者出现CMV病， CMV MNM已经被认为不常见。CMV脑炎是一种更常见的神经系统疾病，据报道占1%。
然而，尸检研究发现，12-28%的艾滋病患者存在中枢神经系统CMV感染。 
与其他机会感染类似，自从引入ART后，巨细胞病毒病的发病率显著下降，最近报道的发病率< 0.50/100人/年。


本例诊断依据

在该患者中，弥散性巨细胞病毒病的证据和不对称的神经体征表现，肌电图的表现与MNM一致，足以用于CMV MNM的临床诊断。


诊断方法

巨细胞病毒多发性单神经炎广泛，可累及多肢或颅神经。
在晚期艾滋病患者中，既有典型的疼痛、进行性、多局灶性缺陷，也有累及多种神经分布的进展较快的综合征。

肌电图是确认临床表现的关键，通常表现为多灶性脱髓鞘和轴突丧失的神经病变。

虽然对CMV MNM的临床诊断不是必要的，但PCR检测CSF中CMV DNA已被证明与所有形式的CMV神经疾病相关(敏感性和特异性>为90%)，甚至在孤立的周围神经病变的病例中也是如此。

血浆或全血的PCR 也很有价值，因为它可以作为CMV再激活和随后疾病的敏感“替代标记”，而且与抗体检测相比，不容易出现假阴性。
此外，对标本进行系列定量PCR检测有助于监测治疗的反应。

神经活检可以提供额外的确认，因为CMV已被证实存在于MNM患者浅表神经的巨噬细胞、成纤维细胞和神经内膜细胞中。

在该患者中，CSF中CMV DNA检测加上精神状态改变的迹象，表明CMV疾病涉及更广泛的神经系统。
然而，我们认为巨细胞病毒脑炎和HIV脑病同时发生，因为脑脊液中也检测到HIV RNA, MRI结果与后者一致。


CMV脑炎诊断挑战

巨细胞病毒性脑炎的诊断尤其具有挑战性。
患者常表现为进行性精神状态改变，与HIV脑病难以区分。
与HIV脑病相比，CMV脑炎起病速度更快(平均起病时间不到4周)，谵妄、精神错乱、冷漠和 withdrawal（退缩？）更常见。
然而，其他非显著的神经表现,如健忘、记忆障碍和精神运动迟缓，也很常见。

一种以脑室脑炎为特征的更独特的CMV脑炎也有描述，表现为快速进行性的意识混乱和昏睡，并伴有不同程度的神经根病和脑神经缺损。
MRI可显示多个广泛分布于脑内的高紧张灶或t2加权图像上的心室周围强化，尽管这些表现不一致，且大部分非特异性。

相反，HIV脑病通常表现为t2加权/FLAIR上广泛的高信号病变，定位于双侧深部白质，这与我们患者的MRI表现更接近。
与巨细胞病毒神经疾病类似，未经治疗的患者脑脊液中HIV RNA检测显著(尽管微弱)，与HIV脑病的存在相关，而在接受ART治疗的患者中未见这种关联。然而，CNS机会性感染也可能增加鞘内HIV复制。


治疗方案

（1）CMV的治疗

所有形式的巨细胞病毒神经系统疾病的治疗是相似的，尽管数据很少。
大多数作者推荐更昔洛韦或膦甲酸钠，或两种药物的联合使用。

联合使用？
对于以前使用CMV靶向药物治疗的患者(因此存在病毒耐药风险)和采用单药治疗的疾病进展患者，可以考虑联合治疗。

CSF中膦甲酸钠水平变化很大，可达到血浆浓度的0-3.4倍(平均值23%)。

一项关于更昔洛韦在非人灵长类动物模型中血浆和脑脊液中的药代动力学研究表明，药物在静脉给药后进入脑脊液(脑脊液到血浆面积曲线下为15.5%+/-7.1%)。因此，联合治疗的另一个理由是增加脑脊液渗透，因为任何一种药物单独达到的不同水平。
尽管该方案的耐受性相对较好，但可能因副作用增加而受到限制，特别是更昔洛韦对骨髓的抑制和膦甲酸对肾脏的毒性。

目前尚无关于西多福韦渗入CSF的数据，因此应避免使用。

初始治疗的最佳时间？
初始治疗的最佳时间尚不清楚，应以临床症状的改善为指导。
考虑到疾病的严重程度、广泛的神经系统受累和使用更昔洛韦初期改善缓慢，我们对患者进行了联合治疗。

维持治疗？
巨细胞病毒神经系统疾病维持治疗的持续时间是有争议的。然而，考虑到严重疾病复发的风险和IRIS的风险，在停止维持治疗前等待免疫重建(即CD4细胞≥100 ~150/ μL持续升高6个月以上，HIV RNA检测不到)可能是明智的。


（2）.ART治疗

ART治疗时机？

此外，与其他机会性感染一样，开始抗逆转录病毒治疗和逆转严重免疫缺陷被认为是成功治疗的必要条件。
启动抗逆转录病毒治疗的最佳时机尚未明确，在巨细胞病毒疾病病程早期，决定启动抗逆转录病毒治疗必须与巨细胞病毒免疫重建炎症综合征(IRIS)的风险进行权衡。

尽管如此，关于CMV IRIS表现为神经系统疾病的数据有限:
有一例报告HIV感染患者，CMV脑炎合并CMV结肠炎ART和缬更昔洛韦(尽管有依从性问题)，其中IRIS可能发挥作用。

在所有文献中，CMV视网膜炎患者早期ART启动后免疫恢复葡萄膜炎报道更为常见。

考虑到在我们患者CMV疾病广泛累及，在观察到CMV联合治疗有明显的临床改善后，我们开始了ART。


ART药物选择？

对ART进行优化，使用能有效穿透脑脊液的药物，已被证明能改善有神经症状的患者预后和脑脊液中可检测到的HIV病毒载量。
相关HIV脑病的可能性促使我们选择在ART方案中包括dolutegravir，因为脑脊液中的浓度已被证明与非结合血浆浓度相似，达到CNS的治疗水平。

患者的结果是有利的:临床改善明显，CMV病毒血症被清除，没有明显的副作用观察。
在ART之前，CMV相关神经系统疾病的预后通常较差，据报道中位生存期不足3个月。
此外，CMV MNM表现为并发脑炎、多神经根病或视网膜炎，如果不治疗， 在几天或几周内导致死亡。

近年来HIV感染患者生存率的提高和巨细胞病毒病发病率的降低表明，预后取决于充分的抗逆转录病毒治疗和免疫重建。
ART方案的选择对患者神经系统改善的影响(除了免疫恢复的明显好处)还难以确定。
随访时，脑脊液评估可能对确定脑脊液HIV病毒载量的影响有价值，因为HIV的中枢神经系统区隔化也有报道。


总结

综上所述，自ART引入以来，巨细胞病毒神经系统疾病越来越罕见。
这名艾滋病患者主要表现为MNM的临床表现，这是一种播散性巨细胞病毒疾病。

高灵敏度和特异性PCR技术的广泛应用可以显著缩短CMV再活化的诊断时间。

虽然HIV感染患者的巨细胞病毒疾病涉及的神经系统范围可能是多种多样的，但如果不进行治疗，它与高病死率和快速进展的风险相关。

由于现有抗病毒药物的脑脊液渗透差异很大，应考虑更昔洛韦和膦甲酸联合治疗。

在决定ART启动的时机时，应该权衡IRIS的风险，而CMV和HIV中枢神经系统感染的表现重叠也可能是选择ART方案时的一个因素，倾向于使用具有更高CSF穿透效果的药物。
尽管如此，抗逆转录病毒治疗的启动和随后的免疫恢复对于所报告病例的良好结果是必不可少的，这与抗逆转录病毒治疗前CMV神经系统疾病的自然病程形成了巨大的对比。

Keywords: Mononeuritis multiplex, CMV, HIV, AIDS

参考文献：
Mononeuritis multiplex: an uncommon neurological manifestation of cytomegalovirus reactivation in an HIV-infected patient. Palma et al. BMC Infectious Diseases (2018) 18:554.
https://doi.org/10.1186/s12879-018-3501-2
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